Политика конфиденциальности

ПЭТ КТ и нозоология

Заболевания при которых не рекомендуется назначать ПЭТ/КТ с радиофармпрепаратом 18-фтордезоксиглюкоза

Острый лимфобластный лейкоз не рекомендуется
Острый миелобластный лейкоз не рекомендуется
Миелодиспластические синдромы не рекомендуется
Хронический миелоидный лейкоз не рекомендуется
Волосатоклеточный лейкоз не рекомендуется
Системный AL-амилоидоз не рекомендуется
Неинвазивный рак молочной железы (протоковый рак insitu, дольковый рак insitu) не рекомендуется
Первичная диагностика гепатоцеллюлярного рака печени

не

рекомендуется

Дерматофибросаркома

не

рекомендуется

Хондросаркома не рекомендуется
Макроглобулинемия

Вальденстрёма

не

рекомендуется

 

Заболевания при которых есть ограничения для назначения ПЭТ/КТ  с радиофармпрепаратом 18-фтордезоксиглюкоза. Если нет этих ограничений, то возможно направлять на ПЭТ/КТ.

Ограничения
Нейроэндокринные опухоли G1,G2
Карциноидные опухоли G1,G2
Перстневидно-клеточный рак желудка G1,G2
Рак щитовидной железы (папиллярный, фолликулярный) При позитивных результатах сцинтиграфии всего тела с йодом (I-131, I-123).
Рак щитовидной железы (медуллярный) При уровне кальцитонина менее 500 мг/мл
ГИСТ

 

Без ранее выполненного исходного (baseline) ПЭТ/КТ сканирования.

(должна быть установлена чувствительность опухоли к радиофмарпрепарату 18-Фтордезоксиглюкоза до какого- либо лечения)

 

Пациентам, которым ранее делали ПЭТ\КТ в других центрах и находили накопления радиофармпрепарата возможно проводить ВК и направлять на исследование ПЭТ/КТ

 

Саркома забрюшинного пространства и брюшной полости

Десмоидные опухоли.

 

Без ранее выполненного исходного (baseline) ПЭТ/КТ сканирования.

(должна быть установлена чувствительность опухоли к радиофмарпрепарату 18-Фтордезоксиглюкоза до какого- либо лечения)

 

Пациентам, которым ранее делали ПЭТ\КТ в других центрах и находили накопления радиофармпрепарата возможно проводить ВК и направлять на исследование ПЭТ/КТ

Конфликт в крупнейшем центре НИИ им. Блохина

Минздрав провел проверку крупнейшего российского онкологического центра после конфликта между врачами и руководством. Комиссия ведомства отвергла большинство претензий онкологов, но признала «скученность» пациентов в палатах Читать далее «Конфликт в крупнейшем центре НИИ им. Блохина»

Частота выявления гистологических вариантов при неопухолевых лимфаденопатиях

Доминирующий

гистологический

вариант

Частота выявлении гистологических вариантов в % Наиболее частые причины
Фолликулярная

гиперплазия

41% Бактериальные и вирусные инфекции, аутоиммунные болезни, СПИД, токсоплазмоз, сифилис, болезнь Кастлемана
Паракортикальная

гиперплазия

8% Вирусные инфекции, EBV, CMV
Гранулематозный лимфаденит 21% Туберкулез, саркоидоз, токсоплазмоз, специфические гранулемы
Гнойно-некротический и гнойный лимфаденит 8% Фелиноз, бактериальные, грибковые инфекции
Синусный гистиоцитоз как ведущий признак 9% Опухоль в 50% случаев болезнь Розаи Дорфмана
Некроз узла как ведущий признак 5% Опухоль в 50% случаев
Атрофические

изменения

6% Диагностический поиск не требуется
Дерматопотические

изменения

3% Сопутствует кожным болезням

Лимфаденопатия. Что делать?

Проблема дифференциального диагноза лимфаденопатий имеет большое значение для врачей многих специальностей, включая терапевтов общего профиля, гематологов, онкологов, педиатров, хирургов, инфекционистов. К кому обратится больной с увеличенными лимфоузлами — вопрос случая, особенно если учесть, что к увеличению лимфатических узлов приводит множество причин. Однако в большинстве случаев врач общей практики участвует только на первых этапах обследования больного и вскоре обращается к специалисту, обычно онкогематологу. Задача гематолога и любого врача, исследующего больного с лимфаденопатией, — поставить нозологический диагноз. Если врач придерживается позиции «исключить свое», он обречен на частые ошибки. При таком подходе резко сужается диагностический кругозор. Приступая к диагностическому поиску, надо быть готовым к любому заболеванию [2,4,5,6,7,8].

В связи с чрезвычайным разнообразием болезней, проявляющихся увеличением лимфоузлов, любой диагностический алгоритм будет несовершенным. Эффективный дифференциальный диагноз предполагает знание, по крайней мере, основных причин увеличения лимфоузлов. Основная проблема диагностики лимфаденопатий состоит, прежде всего, в сходстве клинической картины опухолевых и неопухолевых лимфаденопатий. Лимфадениты и реактивные гиперплазии лимфоузлов являются важной составляющей синдрома «лимфаденопатий» и занимают большое место в работе гематолога и онколога. По данным исследования в Гематологическом научном центре Минздравсоцразвития России (ГНЦ) неопухолевые лимфаденопатий составляют 30% среди первичных обращений к гематологу по поводу увеличенных лимфатических узлов [7]. Результаты ретроспективного исследования 1000 больных с неопухолевыми лимфаденопатиями показали, что нозологический диагноз устанавливается всего в 50% случаев. Частота выполнения биопсий у больных с неопухолевыми лимфаденопатиями (ЛАП) составила 46%. При этом только у трети подвергнутых биопсии больных с неопухолевыми лимфаденопатиями она имела решающее значение в постановке диагноза. В остальных случаях морфологическое исследование биопсиро- ванного лимфоузла может констатировать только отсутствие опухоли, но не диагноз. В 10% случаях с исходным диагнозом неопухолевая лимфаденопа- тия при повторной биопсии диагностируются опухоли или неклассифициру- емая редкая патолог ия. Нередко разграничить лимфатическую опухоль и реактивный процесс не удается. Это особенно касается диагностически трудных случаев, пограничных состояний, атипично протекающих лимфопролиферативных процессов. Диагноз в таких случаях устанавливается Тбяыюбф временем.

В данной работе представлены алгоритмы диагиосгики по обследованию и тактике ведения больных с лимфаденопатиями в виде протоколов и рекомендацией с целью улучшения диаг ностики неопушлевых лимфаденопатий. Они основаны на многодетном опыте работы ГНЦ, а также анализе литературы отечественных и зарубежных авторов, посвященной алгоритмам диагностики лимфаденопатий]

Основные понятия, используемые в рекомендациях.

Лимфаденопатия (ЛАП)-увеличение лимфоузлов любой природы. Термин носит исключительно обобщающий характер. Понятие «лимфаденопатия» употребляется:

I при обсуждении дифференциального диагноза

  • для обозначения случаев, когда диагноз по разным причинам так и не был установлен.

Лимфаденит — увеличение лимфоузла, обусловленное воспалительной реакцией непосредственно в ткани узла. При этом воспалительная реакция вызвана тем, что возбудитель или иные субстанции попадают непосредственно в лимфоузел. Лимфаденит отличается от увеличения лимфоузла, обусловленного иммунной реакцией на удаленный очаг инфекции, генерализованную инфекцию или аутоиммунный процесс. Характер воспаления и гистологических изменений в лимфоузле может быть разным.

Реактивная гиперплазия лимфоузла — увеличение лимфоузла, обусловленное иммунной реакцией на удаленный очаг инфекции, генерализованную инфекцию, аутоиммунные процессы. Клинически, до биопсии, провести границу между лимфаденитом и реактивной гиперплазией лимфоузла невозможно у большинства больных. Увеличение лимфоузлов до/без биопсии можно трактовать как лимфаденит в следующих случаях:

  • четкая ассоциация увеличенных лимфоузлов с первичным очагом
  • наличие отчетливых признаков локального воспаления: покраснение кожи над лимфоузлом, спаянность лимфоузла с кожей или подкожной клетчаткой, флюктуация, образование свища
  • увеличение лимфоузлов в контексте инфекционного заболевания, сопровождающегося лимфаденитами, когда диагноз установлен исходя из других доминирующих признаков.

В других случаях логично употребление термина «увеличение лимфоузлов» или «лимфаденопатия», подчеркивая неясность процесса.

Принципиальное значение имеет разделение лимфаденопатий на локальные и генерализованные. При неопухолевых лимфаденопатиях уместно также выделить понятие «регионарная лимфаденопатия», т.е. увеличение одной или нескольких смежных групп лимфатических узлов при наличии фиксированного очага проникновения инфекта. Локальная лимфаденопатия — это увеличение строго одной группы лимфатических узлов. Под генерализованной лимфаденопатией понимается увеличение лимфоузлов в двух или более непересекающихся зонах. Например, увеличение лимфоузлов в шейной и подмышечной области с одной стороны при наличии очага на руке будет регионарной лимфаденопатией. То же самое касается увеличения шейных лимфоузлов с двух сторон у больного с тонзиллитом или увеличения подколенных и паховых лимфоузлов при инфекции стопы. Это касается ситуаций, когда в регионарной зоне имеется очаг инфекции или известно место ее проникновения в организм, а также, когда лимфаденопатия укладывается в клиническую картину инфекционного или другого заболевания, где она не является доминирующим признаком. В связи с этим важно осмотреть больного и тщательно изучить области, прилегающие к увеличенным лимфоузлам.

Исходя из природы увеличения лимфоузлов, выделяются опухолевые и неопухолевые формы ЛАП. По давности процесса ЛАП можно разделить на непродолжительную (менее 2 месяца), затяжную (более 2 месяца), по течению — острую, хроническую и рецидивирующую. В случае обнаружения увеличенных лимфоузлов необходимо отметить следующие их характеристики: размер, болезненность, консистенция, спаянность, локализация.

Размер. Вопрос нормы применительно к лимфатическим узлам имеет относительное значение: нормальные размеры и локализация зависят от возраста, географического региона, профессии и других факторов. Пальпируемые лимфоузлы выявляются чаще у детей и подростков, чем у взрослых, поскольку в детском возрасте происходят многочисленные контакты с «новыми» возбудителями. У взрослых лимфоузлы размером до 1,0-1,5 см считаются нормальными.

Болезненность. Болевой симптом лимфоузлов обычно возникает вследствие воспалительного процесса или нагноения, но он может вызываться кровоизлиянием в ткань лимфоузла и некрозом. Наличие или отсутствие болезненности совершенно не позволяет исключить опухоль.

Консистенция Каменная плотность лимфоузла — признак рака, метаста- зировавшего в лимфоузел. Плотные лимфоузлы характерны для лимфатических опухолей. Более мягкие лимфоузлы — признак инфекционного, воспалительного процесса. В лимфоузлах с нагноением может выявляться флюктуация.

Спаянность. К спаянности могут приводить как неопухолевые процессы (туберкулез, саркоидоз, паховая лимфогранулема), так и опухоли.

Локализация. Увеличение лимфоузлов в некоторых областях поражения чаще связано с определенными болезнями.

Однако, основное правило, которым следует руководствоваться при диагностике опухолевых и неопухолевых лимфаденопатий и в решении вопроса о диагностической биопсии состоит в том, что возраст больного, размер и локализация лимфоузла не имеют решающего дифференциально-диагностического значения у конкретного бального.

Основные принципы рекомендаций:

1 При первичном осмотре необходимо констатировать локальную и генерализованную лимфаденопатию

  • Биопсия по показаниям может быть выполнена на любом этапе диагностического поиска
  • Биопсия не является конечным этапом диагностического поиска, если она установила неопухолевую природу лимфаденопатии!

Обследование больных подразделяется на три этапа:

  • осмотр
  • обследование
  • ревизия данных

Каждый из этапов приводит к одному из перечисленных результатов

Результаты осмотра:

1 .Заподозрено заболевание, для подтверждения которого требуется специфическое исследование

  1. Намечен план диагностического поиска для исключения нескольких заболеваний

3 .Диагностической гипотезы или концепции не возникло

После проведения обследования могут быть сделаны следующие выводы:

  • диагноз установлен

I для подтверждения диагноза требуются дополнительные обследования

  • диагноз не установлен

В случае, если диагноз после обследования не установлен, выполняется ревизия полученных данных.

 

Алгоритм добиопсийной диагностики лимфаденопатий (локальной и регионарной).

Локальная лимфаденопатия может быть констатирована только после всестороннего осмотра больного. Даже если, по мнению пациента, проблема носит локальный характер, необходимо обязательно осмотреть все группы лимфоузлов.

1 этап. Первичный осмотр

Необходимо оценить клиническую картину, обращая внимание на следующее:

  • Есть ли клиника острого инфекционного заболевания?
  • Оценить локальные признаки воспаления. Нет ли очага в зоне дренирования лимфоузла, в том числе:
  • локальные инфекционные процессы, в т.ч. стоматогенные, ЛОР-

патология, воспалительные изменения глаз (окулогландулярный синдром).

| высыпания на коже

  • опухоли
  • укусы, царапины
  • имплантат
  • недавние операции
  • Необходимо убедиться, что локальное образование является лимфоузлом.

В шейной области за лимфоузлы часто принимаются:

  • боковые и срединные кисты шеи,
  • заболевания слюнных желез,
  • извитость (кинкинг синдром) и аневризмы сонных артерий (при пальпации выявляется пульсация)
  • последствия перенесенного миозита или травматического повреждения

грудиноключично-сосцевидной мышцы в виде оссификации или склерозирования и уплотнения ее части,

  • меганофиз VII шейного позвонка (шейные ребра — ортопедическая аномалия, как правило, двусторонняя).
  • уплотнение соединительной клетчатки в области затылочных бугров.

Чаще всего шейные лимфоузлы путают с боковыми кистами шеи. Несолитарность объемного образования и наличие одновременно других воспалительных заболеваний в регионарной зоне приводит к нередкой ошибочной диагностике лимфаденита. Нередко этим больным с диагностической целью назначается биопсия предполагаемого увеличенного лимфоузла. Такая тактика неверна. Удаление кисты представляет собой отдельную операцию, существенно отличающуюся от биопсии лимфатического узла. Неверное проведение операции приводит к рецидивам кисты. Рецидивы, безусловно, возможны и при правильном проведении операции, однако вероятность рецидива при этом существенно ниже.

В диагностике боковой кисты шеи имеет значение типичная локализация (внутренняя поверхность кивательной мышцы, средняя треть с одной стороны).

Дифференциальный диагноз одностороннего объемного образования в области шеи типичной локализации требует обязательного ультразвукового исследования.

Меганофиз VII шейного позвонка представляет собой плотное и неподвижное образование. Диагностируется ультразвуковым и рентгенологическим исследованием.

В подмышечной области за лимфоузлы часто принимается:

  • добавочная долька молочной железы

-гидраденит

  • привычный вывих плечевого сустава.

Диагноз добавочной дольки молочной железы ставится по консистенции образования, напоминающего молочную железу и наличием связи увеличения размеров и болезненности образования с менструальным циклом.

Гидраденит в отличие от лифмоузла располагается поверхностно. Такие случаи диагностируются с помощью ультразвукового исследования.

Привычный вывих диагностируется следующим образом: при поднятии руки на вверх у пациента появляется образование, которое имеет костную плотность. При опускании руки — образование исчезает.

  • Оценить вероятность опухоли.

При веских подозрениях на опухоль необходимо немедленно делать биопсию.

  • Оценить другие клинические признаки.

Если после осмотра диагноз высоко предположителен, могут потребоваться специфические исследования.

Необходимо помнить, что у одного больного может быть сочетание двух заболеваний!

Кроме того, у многих пациентов с опухолями поводом для обращения к врачу является именно инфекционное заболевание.

В Приложении, таблица I, приводятся основные клинические признаки заболеваний, сопровождающихся ЛАП.

II этап. Обследование.

План обследования больных зависит от предположений, возникших после осмотра.Рал обтеклнннческнх методов обследования должен быть назначен всем пациентам!

Эти исследовали* отнесены в группу облигатных методов. В случае, если на этапе первичного осмотра, либо при анализе результатов облигатных методов. возникает специфическая гипотеза, необходимо назначать дополнительные, факультативные методы обследования.

Ш

1 этап. Ревизия данных

На этом этапе необходимо провести анализ анамнестических и эпидемиологических данных, оценить значимость лимфаденопатии, решить вопрос о проведении биопсии и/или динамического наблюдения.

  • Ревизия анамнестических и эпидемиологических данных.

Минорные или кажущиеся незначительными анамнестические данные часто помогают направить диагностический поиск в правильном русте, особенно при наличии инфекционных заболеваний. Кроме того, лнмфаденопа- тиа часто объясняется каким-то перенесенным процессом Очень распространенной является клиническая ситуация, при которой лимфоузлы остаются увеличенными после затихания местного инфекционного процесса в срок от нескольких дней до 2 месяцев, т.е. процесс регрессии лимфатического узла запаздывает по отношению к регрессии процесса в локальном очаге.

Лимфаденопатия может объясняться рецидивирующими инфекциями, дробен но часто в полости рта и носоглотки. Распространенной является затяжная 1 остаточная лимфаденопатия после EBV-инфекшш

Лимфаденопатия может быть связана с образом жизни больного, ролом занятий. путешествием, профессией, географическими факторами, контактом с асивотнымн. применением лекарственных препаратов, особенно антиконвульсантов (феннтоин <

Основные эпидемиологические данные, способные подсказать направление диагностического поиска, перечислены в Приложении, таблицы 3,4. Целый ряд рнккетсноэод вызывают эндемичные инфекционные заболевания, сопровождающиеся лнмфаденопатней и передаются с укусами клешей. Эти заболевания проявляются однотипной клиникой и носят эндемичный характер.

  • Оценка значимости лимфаденопатии. Она определяется по размерам лимфоузлов и давности лимфаденопатии, а также по наличию других
  • Решение вопроса о проведении биопсии.

Необходимость биопсии может быть очевидна при первичном осмотре. В таких случаях ее следует натачать сразу. Если необходимость в биопсии не очевидна, вопрос решается по совокупности признаков, иногда после динамического наблюдения. Кроме экстренных ситуаций, пациент должен быть исследован по приведенному списку до биопсии, поскольку, во- первых, хирург должен знать о возможных вирусных инфекциях, во-вторых, диагноз может быть поставлен и без биопсии.

Необъяснимая лимфаденопатия является показанием к биопсии. При недифференцированном подходе частота выполнения ненужных биопсий может достигать 20%. Даже в опытных руках частота выполнения ненужных биопсий не может быть сведена к нулю в силу онкологической настороженности.

Динамическое наблюдение. Когда диагноз установить не удалось, целесообразно придерживаться динамического наблюдения — активное наблюдение не реже I раза в три месяца, обращая внимание на увеличение размеров лимфоузлов, селезенки, показатели ЛДГ, развернутый анализ периферической крови

 

 

Генерализованная лимфаднопатия. Добиопсийная диагностика

Генерализованной лимфаденопатией называется увеличение лимфоузлов в двух и более непересекающихся зонах.

Генерализованная лимфаденопатия у взрослых является предметом детального обследования!

Воздержаться от развернутого обследования допустимо в случаях явной инфекционной природы заболевания (ОРЗ, краснуха). В диагностике этого синдрома большое значение имеют другие клинические признаки и данные обследования. Поиск диагноза на I этапе у больных с локальной и генерализованной ЛАП различен. II этап (обследование) и III этап (ревизия данных) одинаковы.

I этап. Первичный осмотр.

Необходимо оценить клиническую картину, обращая внимание на признаки, способные выявить наиболее частые причины генерализованной лим- фаднопатии.

  • Есть ли клиника острого инфекционного заболевания? Прежде всего, необходимо выявить мононуклеозоподобный синдром.
  • Необходимо убедиться, что лимфаденопатия действительно является генерализованной, а не обусловлена несколькими заболеваниями. Чаще всего этот вопрос возникает при одновременном увеличении шейных и паховых лимфоузлов.
  • Необходимо оценить вероятность опухоли. При веских подозрениях на опухоль, например, лимфому Беркитта, необходимо немедленно делать биопсию.
  • Другие важные клинические признаки, включая наличие параллельных синдромов и признаков поражения других органов (Приложение, таблица 1).

Лимфаденопатия, которую не удалось расшифровать после выполнения исследований, перечисленных в Приложении, таблица 2, называется необъяснимой. В редких случаях генерализованная лимфаденопатия может быть конституциональной. Часто она выявляется у худых людей. Генерализованная лимфаденопатия может быть остаточной после перенесенных тяжелых инфекций, тяжелых травм, операций. Больные с генерализованной ЛАП подлежат регулярному наблюдению. Если лимфаденопатия персистирует в течение 3 месяцев, показана биопсия.

Л имфадсноиа гия остаточная, незначимая и конституциональная

Анализ больных с лимфалснопатиями позволил нам также выделить я сформулировать различия между тремя вариантами затяжногоувеличения лимфоузлов.

Остаточную лимфаденопатию констатируют, если в анамнезе имеется четкий эпизод инфекции. Она может быть как локальной, так и генерализованной.

Лимфаденопатия в таких случаях может быть обусловлена ш тниннм угасанием напряженного иммунного ответа, продолжающимся иммунным ответом в силу того, что возбудитель перс и сти руст, или склерозированием лимфоузла.

Незначимая лимфаденопатия в отличие от остаточной мшезапфуспюа только после обследования. Она связана с инфекцией, но в огличве от остаточной, в анамнезе нет документированного эпизода инфекции. Особенно часто встречается у детей и молодых людей. Наиболее характерным примером незначимой лимфаденопатии является увеличение подчелюстных в ия- ховых лимфоузлов. Увеличение лимфоузлов в этой зоне связано с их близостью к «входным воротам» множества инфекций, большинство из которых протекают субклинически. Пациенты с незначимой ЛАП подлежа! наблюдению.

Конституциональная ЛАП. Встречается у детей. У взрослых это казуистическая редкость. Наблюдается преимущественно у худых лиц и характеризуется со значительной давностью лимфаденопатии («сколько помню, всегда были увеличены лимфоузлы»).

 

 

Послебиопсийная диагностика лимфаденопатий

В случае, если в результате проведенной биопсии диагноз остается не ясен (прежде всего, это актуально для случаев, когда морфологическое исследование не выявило наличие опухоли), необходимо продолжение диагностического поиска. Алгоритм послебиопсийной диагностики представлен в Приложении, рисунок 2. Принцип послебиопсийной диагностики неопухолевых ЛАП основан на выделении гистологических групп изменений в тканях лимфоузла, которые должны направлять клинициста в определенное русло диагностического поиска. В большинстве случаев гистологическая диагностика при неопухолевых лимфаденопатиях не позволяет констатировать нозологический диагноз, и эта трудность является объективной. Мы полагаем, что один из способов улучшения качества диагностики состоит в тесной кооперации гистологов и клиницистов. Эта кооперация может осуществляться при наличии стандартизированных заключений. Если гистологические данные не позволяют установить диагноз, в заключении может быть указан доминирующий признак или дано подробное описание морфологии.

Нам показалось важным выделение из многообразных изменений лимфоузлов нескольких простых групп, которые могут служить отправной точкой для диагностики в сложных случаях.

На основании ведущего признака нами выделены 8 дифференциальнодиагностических групп:

  • фолликулярная гиперплазия
  • паракортикальная гиперплазия
  • гранулематозный лимфаденит
  • гнойно-некротический гранулематозный и гнойный лимфаденит
  • синусный гистиоцитоз как ведущий признак
  • некроз узла как ведущий признак
  • атрофические изменения
  • дерматопатический лимфаденит.

Выделенные группы не оригинальны и частично соответствуют подразделению, которого придерживаются гистологи. Как показывают наши данные, установить этиологический диагноз в результате гистологического исследования удается нечасто, поскольку морфологические проявления многих процессов сходны. Так, имея сходную картину, гранулематозное воспаление вызывается множеством причин. Поэтому логично объединить в группы процессы, обладающие сходной морфологической картиной. Сформиро- ванные нами группы носят патогенетический характер, приближены К ЮВ- нике, и каждая из них требует определенных дополнительных исследований. Таким образом, сужается диагностический поиск.

  • Фолликулярная гиперплазия отражает преимущественно В- клеточный иммунный ответ. Она выявляется чаще всего, наименее следи- финна и обусловлена разными инфекциями и аутоиммунными заболеваниями. Наиболее частыми причинами фолликулярной гиперплазии вне связи с инфекцией в регионарной зоне являлись токсоплазмоз, СПИД, сифилис, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, болезнь Кастлемана (ангио- фолликулярная гиперплазия лимфоузла), другие бактериальные и вирусные инфекции, как реакция лимфоузла на расположенный в зоне дренирования очаг инфекции — например наличие раны на коже, очага воспаления во рту. кариес и так далее.

Выраженную фолликулярную гиперплазию необходимо дифференцировать от фолликулярной лимфомы (необходимо иммуногистохимическое исследование, выявление транслокации t( 14; 18), доказательство клональности).

  • Паракортикальная гиперплазия возникает в результате пролиферации клеток в паракортикальной зоне и часто вызывается вирусами, запускающими преимущественно Т-клеточный иммунный ответ. Паракортикаль- ную гиперплазию чаще всего вызывают вирус Эпштейна-Барр, цитомегало- вирусная и другие вирусные инфекции, поствакцинальная реакция, а также изменений, сопутствующих разнообразным кожным процессам (дерматопа- тический лимфаденит). Основная сложность в трактовке паракортикальной гиперплазии связана с трудностью ее дифференциации от Т-клеточных лимфом. Это особенно касается случаев затяжной лимфаденопатии у лиц с ослабленной иммунной системой. Картина инфекционного мононуклеоза и других вирусных инфекций может быть неотличима от опухолевой. Определение Т-клеточной клональности не всегда помогает в дифференциальном диагнозе, поскольку у многих больных с вирусными инфекциями, особенно в острой фазе, наблюдается экспансия Т-клеточных клонов. Поэтому целесообразно определение Т-клеточной клональности в динамике. Во всех случаях, где речь идет о вирусной инфекции, наблюдается исчезновение доминирующего «клона» Т-лимфоцитов.

То же самое касается иммунофенотипирования. Констатация опухоли по факту преобладания одной популяции клеток, например CD8+, не говорит об опухоли, поскольку в острой фазе инфекционного мононуклеоза может наблюдаться значительное увеличение числа CD8-I- клеток. Данные аберрантного иммунофенотипа также должны интерпретироваться с осторожностью. Активация Т-лимфоцитов может приводить к временной экспрессии антигенов, которые в обычных условиях не экспрессируются или слабо экспрессируются Т-лимфоцитами.

  • Гранулематозный лимфаденит является следствием продуктивного воспаления, которое вызывается микобактериальными и, по литературным данным, грибковыми инфекциями, а также неинфекционными причинами. Диагностическое значение имеет только гранулематозный лимфаденит как доминирующий признак. Мелкие эпителиоидно-клеточные гранулемы и единичные скопления эпителиоидных гистиоцитов не имеют дифференциально-диагностического значения. Гранулематозный лимфаденит обусловлен туберкулезом, саркоидозом и токсоплазмозом, лимфаденитами, вызванными атипичными микобактериями (Mycobacteriumscrofulaceum и kansasii) и грибковыми инфекциями.

Частота установления нозологического диагноза в категории гранулематозный лимфаденит относительно высока, поскольку гранулематозное воспаление часто носит специфический характер. Причинами неудовлетворительной диагностики могут быть редкие и трудно идентифицируемые возбудители, такие как М. scrofulaceum и М. kansasii, часто вызывающие шейные лимфадениты, особенно у детей и лиц молодого возраста. По-видимому, эти инфекции наблюдаются довольно часто и остаются недиагностированными. В связи с ростом числа иммунокомпрометированных больных можно предполагать недиагностированные грибковые инфекции.

  • Гнойно-некротический гранулематозный лимфаденит и гнойный лимфаденит отражает гнойное воспаление и вызывается преимущественно бактериальными агентами, хотя встречается и при грибковых инфекциях. Наиболее частой причиной гранулематозного гнойно-некротического лимфаденита вне связи с инфекцией в регионарной зоне является фелиноз (болезнь кошачьей царапины), хламидийная инфекция, а также другие инфекционные болезни, характеризующиеся первичным аффектом в области входных ворот и регионарным лимфаденитом. Целый ряд инфекционных болезней, характеризующихся первичным аффектом в области ворот инфекции и регионарным лимфаденитом, также проявляет гистологическую картину гной- ВОГР или гнойно-некрш ического гранулематозного лимфаденита. К ним относятся клещевые пятнистые лихорадки (марсельская лихорадка, ЮММИЩр сыпной гиф Северной Азии и др,), лихорадка цуцугамуши, везукулярный риккетсиоз, содоку (болезнь укуса крысы).

Гнойные лимфадениты имеют характерную клиническую но выявляются в лимфоузлах, регионарных для гнойных очагов, таких как фурункул, панариций, флегмона, мастит, абсцесс. В связи с распространенностью особую группу составляют одонтогенные лимфадениты,cunyKnf’ ющие заболеваниям зубов, рта и носоглотки. В гематологической практике таких больных почти нет, поскольку клиническая картина типична и биопсия лимфоузла выполняется редко.

  • Синусный гистиоцитоз — один из самых частых признаков в лимфоузлах, удаленных по поводу разных причин. Как ведущий признак он наблюдается при синусном гистиоцитозе с массивной лимфаденопатией (болезнь Розаи Дорфмана). Кроме того, синусный гистиоцитоз может быть проявлением неспецифической реакции лимфатических узлов на инфекцию или опухоль, реакция на лимфангиографию. Выявление выраженного синусного гистиоцитоза должно быть показанием к повторной биопсии или для проведения онкопоиска, в связи с частой ассоциацией его с опухолями, особенно у больных, имеющих генерализованную лимфаденопатию или конгломераты лимфоузлов. Таким образом, синусный гистиоцитоз — это гистологическая находка, на основании которой необходимо заподозрить опухоль и рассмотреть вопрос о повторной биопсии или поиска опухоли.
  • Некроз узла как ведущий признак выделен в отдельную группу так же в связи с тем, что часто предшествует развитию опухоли. При гранулематозных и гнойно-некротических лимфаденитах некроз носит казеозный или гнойный характер, соответственно, и окружен гранулемами или грануляционной тканью. Здесь речь о коагуляционном, «сухом» некрозе узла. При выявлении некроза узла показано повторное проведение биопсии имеющихся или появляющихся в динамике увеличенных лимфоузлов. В редких случаях некроз может сопутствовать тяжелым инфекциям или выявляется на фоне обычных инфекций у больных с иммунодефицитом.
  • Атрофические изменения обнаруживаются в мелких лимфоузлах, удаленных в связи с онкопоиском преимущественно у пожилых людей, а также лиц, перенесших химиотерапию, лучевую терапию, получавших преднизо- лон. Выявление атрофических изменений не предполагает дополнительных диагностических исследований. Их следует трактовать как финальный диагноз, если нет других оснований, требующих продолжения дифференциально-диагностического поиска. В связи с этим атрофия лимфоузла, как ведущий признак, должна выноситься в гистологическое заключение.

8) Дерматопический лимфаденит имеет характерную морфологическую картину и выявляется в лимфатических узлах, прилегающих к пораженным областям кожи при различных кожных процессах.

 

 

 

Синдромы, важные в диагностике лимфаденопатий

Характерные клинические синдромы могут помочь клиницисту установить причину лимфаденопатии.

Мононуклеозоподобный синдром

Мононуклеозоподобный синдром характеризуется лимфаденопатией, фарингитом, утомляемостью, слабостью, лихорадкой и появлением атипичных мононуклеаров в периферической крови. Классическим возбудителем инфекционного мононуклеоза является вирус Эпштейна-Барр. Однако этот синдром может вызываться цитомегаловирусом, ВИЧ, токсоплазмой, а также вирусами гепатитов В и С.

Существует категория пациентов с затяжной и рецидивирующей лимфаденопатией, у которых диагноз установить не удается. Многие из этих больных имеют лихорадку и жалуются на выраженную утомляемость вплоть до развития нетрудоспособности. Обследование на многочисленные инфекции не дает результата. Вместе с тем, у многих из этих пациентов по серологическим данным выявляется картина реактивации или перенесенной инфекции вирусом Эпштейна-Барр (EBV) с необычно высоким титром антител к ядерным антигенам EBNA (ЕВV Nuclear Antigen). Интерпретация результатов серологических тестов у этих больных имеет большое значение для определения клинических вариантов ЕВ V инфекции.

Серологическая диагностика CMV инфекции основана на выявлении нарастающего титра антител класса IgM в парных сыворотках в динамике.

Иифекции группы TORCH. К этим инфекциям относится токсоплазмоз (То — toxoplasmosis), краснуха (R — rubella), цитомегаловирусная (С — CMV) инфекция и герпетическая инфекция (Н — herpes simplex virus). Все они могут проявляться с лимфаденопатией и в период беременности вызывать тяжелые пороки развития у плода. Поэтому обследование беременных должно обязв» тельно включать скрининговые исследования этих инфекций.

Первичный очаг и регионарный лимфаденит

Синдром характеризуется наличием кожного очага и регионарным увеличением лимфатических узлов. В этот синдром попадает большинство случаев локальных лимфаденопатий, поскольку первичным очагом может быть любая локальная инфекция. Особую группу составляют риккетсиозы, пере- даваемые с укусами клещей семейства иксодовых. Все риккетсиозы имеют сходную клинику. Инкубационный период составляет чаше всего от 2 до 7 дней, клиническая картина характеризуется лихорадкой и розеолезно- папулезной сыпью, продолжительность заболевания — не более 2 недель. Во многих случаях наблюдается регионарный лимфаденит. В диагностике этих заболеваний имеет значение географический регион. При риккетсиозах комплекс первичного очага (первичный аффект), регионарного лимфаденита и (иногда) лимфангоита носит название первичного комплекса. Под первичным аффектом понимается локальный специфический дерматит в месте присасывания клеща — участок инфильтрации с гиперемией 5-30 мм, часто эволюционирующий в язву.

Болезнь кошачьей царапины (БКЦ) не является редким заболеванием, однако на практике этот диагноз устанавливается редко. БКЦ следует предполагать в случаях, когда у пациента имеется лимфаденопатия и соответствующий эпидемиологический анамнез (контакт с кошкой). Диагностическое значение имеют серологические методы выявления антител к возбудителю заболевания I Bartonella henselae и проведение ПЦР анализа из биоп- татов лимфатических узлов или образования, развившегося в месте проникновения бартонеллы в организм человека (первичного аффекта).

Бубоны

Под бубонами понимают значительное увеличение лимфатических узлов, которое сопровождается их нагноением и распадом. Классическая причина — чума. К этой же категории относятся тулярмия, содоку (болезнь укуса крысы), болезнь кошачьей царапины. В зарубежной литературе для обозначения бубонных поражений используется термин ульцерогландулярный синдром.

Окулогландулярный синдром (офтальмогландулярный синдром)

Определяется как конъюнктивит и увеличение переднеушных лимфоузлов. Чаще всего он обусловлен вирусным кератоконъюнктивитом. Этот синдром может быть манифестацией болезни кошачьей царапины, когда внедрение возбудителя происходит через конъюнктиву, или туляремии. В литературе окулогландулярный синдром нередко называется синдромом Парино. Синдром Парино относится ко всем случаям конъюнктивита и увеличения переднеушных лимфоузлов, включая бартонеллез, грибковые заболевания, в частности паракокцидиоидоз. Отметим, что существует и второй синдром Парино, представляющий собой парез взора вверх, возникающий при гидроцефалии, опухолях шишковидного тела, инсультах.

Язва половых органов + паховый лимфаденит

Этот синдром может быть обусловлен следующими заболеваниями: герпетическая инфекция половых органов, сифилис, мягкий шанкр, венерическая лимфогранулема, травмированные остроконечные кондиломы.

Лимфадениты в паховой зоне могут быть вызваны кандидозом, хламидиозом (другие серотипы хламидий) и микоплазмозом.

Персистирующая генерализованная лимфаденопатия

Увеличение лимфоузлов как минимум в двух областях, кроме паховой, сохраняющееся в течение 3 месяцев, определяется как персистирующая генерализованная лимфаденопатия (ПГЛ). ПГЛ — одно из самых частых проявлений острой фазы ВИЧ-инфекции. Генерализованная лимфаденопатия у больных СПИД может быть вызвана не только вирусом иммунодефицита человека, но и HHV 8-го типа, цитомегаловирусной инфекцией, токсоплазмой, микобактериями, криптококками, трепонемами и, наконец, лимфомой.

Синдром затяжной, персистирующей лимфаденопатии характерен хроническому токсоплазмозу, туберкулезу, бруцеллезу, саркоидозу.

 

 

Клинические варианты EBV-инфекции на основании серологических данных

Клинические варианты Антитела к IgM-VCA Антитела к IgG-EA Антитела к IgG-EBNA
Наивный статус
Ранняя фаза острой инфекции + +
Поздняя фаза острой инфекции + +
Латентная инфекция +
Реактивация/атипичная

реактивация

+ +/- +
Хроническая персистирующая инфекция -/+ +, высокий титр

 

VCAI капсидный антиген, ЕА — ранний антиген, EBNA — ядерный антиген

 

 

 

Значение клинических признаков при лимфаденопатии

Увеличение селезенки

инфекционный мононуклеоз

лимфатические опухоли

острые н хронические лейкозы

ревматоидный артрит

системная красная волчанка

хронический гепатит с системными проявлениями

Кожные проявления

инфекционный мононуклеоз цитомегаловирусная инфекция ревматоидный артрит системная красная волчанка саркоидоз

лимфатические опухоли сывороточная болезнь риккетсиозы боррелиоз

чума, туляремия и др. инфекции

ВИЧ-инфекция

сифилис

лейшманиоз

Увеит, хориоретинит, конъюнктивит

саркоидоз

токсоплазмоз

болезнь кошачьей царапины, туляремия герпесвирусные инфекции сифилис

Поражение легких и плевры

саркоидоз туберкулез рак легкого

системная красная волчанка герпесвирусные инфекции лимфатические опухоли острые и хронические лейкозы

Суставной синдром

ревматоидный артрит системная красная волчанка саркоидоз

сывороточная болезнь хронический вирусный гепатит ВИЧ-инфекция бруцеллез

иерсиниоз

Лихорадка, резистентная к антибиотикам

инфекционный моноиуклеоз

лимфатические опухоли

ревматоидный артрит

системная красная волчанка

сепсис (включая бактериальный эндокардит)

ВИЧ-инфекция

туберкулез, лейшманиоз

Методы обследования при лимфаденпатиях

Облигатные

  • Общий анализ кропи, общий анализ мочи
  • ВИЧ, сифилис, гепатиты
  • Рентген или КТ грудной клетки
  • УЗИ органов брюшной полости

Факультативные_________________________________________________ ____________

  • Исследования на герпесвирусы:,СМУ, IBV, вирус простого герпеса 1,2 и др.

| Серологическая диагностика токсоплазмоза, бартонеллеза (болезнь кошачьей

царапины), бруцеллеза, риккетсиозы, боррелиоз и др. инфекционные заболевания

  • Биохимия крови (белки, ферменты, билирубин, холестерин, ревматоидные пробы)
  • Проба Манту, количественный ИФА на противотуберкулезные антитела
  • Специфическая диагностика системной красной волчанки и ревматоидного артрита
  • Биопсия лимфатического узла и/или экстранодального очага поражения с гистологическим, цитологическим, иммуногистохимическим и молекулярно-биологическим исследованиями.
  • УЗИ лимфатических узлов с допплерографией
  • Направление на консультацию к специалисту___________________________________
Таблица 3. Эпидемиологические данные, профессиональные факторы важные в диагностике лимфаденопатий.

Причина Заболевание
Контакт с кошкой Болезнь кошачьей царапины, токсоплазмоз
Употребление мяса, подвергнутого недостаточной термической обработке Токсоплазмоз, бруцеллез
Контакт с больным туберкулезом, перенесенный туберкулез, Туберкулез
Употребление молока, сыра Бруцеллез
Г емотрансфузии, трансплантация в анамнезе, гемофилия Цитомегаловирус, ВИЧ-ифекция, гепатиты
Беспорядочные половые связи, гомосексуализм ВИЧ-инфекция, сифилис, HSV, CMV, гепатит В
Наркомания ВИЧ-инфекция, сепсис и эндокардит, гепатит В
Эпилепсия ЛАП на фоне длительного приема фенитоина, карбамазепина
Профессиональные вредности
Ювелирное дело Саркоидоз
Работа в мясомолочной промышленности, ветеринария Бруцеллез, токсоплазмоз
Охота, лесное дело, выделка шкур, работа с грызунами Туляремия
Рыбная ловля, работа на скотобойнях Эризипелоид
Садовое дело, торговля цветами Споротрихоз
Укус клеща Клещевые риккетсиозы, болезнь Лайма (боррелиоз), туляремия
Работа с минералами, почвой Нокардиоз
Купание в водоемах тропических стран, бассейнах Атипичные микобактериозы (гранулема купальщиков)

 

 

Лекарственные препараты, применение которых может вызвать увеличение лимфоузлов (в контексте гиперчувствительность)

Препарат Г руина
Аллопуринол Антиметаболит
Атенолол (Тенормин) Антигипертензивнь» препараты
Каптоприл
Гидралазин (Апресолин)
Карбамазепин (Тегретол) Противосудорожные препараты
I Фенитоин (Дилантин)
Примидон (Мизолин)
Пенициллин Антибиотические препфаты
Цефалоспорины
Сульфаниламиды
Пириметамин Противомалярийныепрепараты
Хинин
Сулиндак (Клинорил) НСПВСипротиворевматические препараты
Препараты золота

 

 

 

Заключение по лимфаденопатиям

Увеличение лимфоузлов — симптом, вызывающий серьезные опасения и тревогу у большинства больных. Нам кажется уместным там возможные причины лимфаденопатий, ход диагностичесгого поиска. Решение о временном отказе от биопсии обычно вызывает много вопросов. Необходимо объяснять пациентам, почему мы придерживаемся выжидательной тактики. Однако, воздерживаясь от биопсии необходимо продолжать активное наблюдение, поскольку при многих вариантах лимфом лимфоузлы могут временно уменьшаться в размере. Частота установления этнологического диагноза при неопухолевой лимфаденопатий не может быть равна 100%, поскольку это требует неоправданно обширных исследований при незначимой клинической ситуации. При проведении биопсии и учете харякго* ра изменений в лимфоузлах, указание в заключении доминирующего гистологического признака может повысить диагностическую эффективность,по скольку биопсия не является конечным этапом диагностического поиска при неопухолевых лимфаденопатиях. Важным фактором, позволяющим повысить эффективность диагностики, является тщательность обследования больного перед биопсией, это приводит к уменьшению числа ненужных биопсий. С другой стороны, важнейшим аспектом диагностики лимфадешиан тий является раннее выявление опухолей. Синдром увеличенных периферических лимфатических узлов представляет собой сложную клиническую и патоморфологическую проблему. Необходимо четкое знание многообразия причин увеличения лимфатических узлов, алгоритмов диагностики, наличие лабораторных возможностей в дифференциальной диагностике этого синдрома. Предложенные нами алгоритмы не являются специализированными (для каждой нозологии), но ориентированы на амбулаторный прием гематолога и онколога. А также может быть использованы терапевтами, семейными врачами, хирургами, особенно работающими в амбулаторнополиклиническом звене.

 

Наиболее частые причины неопухолевой лимфаденопатии, встречающиеся в практике гематолога и методы их диагностики

Болезнь Подтверждающий метод диагностики
Инфекционный мононуклеоз Антитела класса IgM к 1
Цитомегаловирусная инфекция Антитела класса IgM к CMV (нарастающий тигр), ПЦР
Токсоплазмоз Антитела класса IgM к Toxoplasma gondii
СПИД Серологическое исследование
Болезнь кошачьей царапины (фелиноз) Антитела к Bartonella henselae
Сифилис Серологическое исследование
Саркоидоз Биопсия
Туберкулез Проба Манту, биопсия, ПЦР
Хламидии, микоплазмы Специфические антитела, ПЦР
Аутоиммунные заболевания

(системная красная волчанка, ревматоидный артрит, болезнь Шегрена, дерматомиозит)

Биопсия

 

НЕКОТОРЫЕ СТАТИСТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ ТЕСТОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ АЛГОРИТМОВ ДИАГНОСТИКИ ЛИМФАДЕНОПАТИЙ

Алгоритмы диагностики лимфаденопатий были тестированы у 446 больных с лимфаденопатией в специальном исследовании поликлинического отделения ГНЦ. Из них в конечном итоге 148 больных (30%) имели неопухолевую лимфаденопатию, 298 больных (70%) — опухоли. Среди них у 217 (49%) больных была констатирована локальная, у 229 (51%) генерализованная лимфаденопатия.

Полученные данные показали, что спектры этиологической структуры при локальной и генерализованной лимфаденопатиях радикально отличаются. Если при локальной лимфаденопатии соотношение опухоль/не опухоль составляет 1:1 (48% и 52% соответственно), то при генерализованной лимфаденопатии 90% больных имели опухоль, и только 10% — неопухолевую лимфаденопатию. Анализ 217 больных с локальной лимфаденопатией показал, что в 64% случаев локально были увеличены лимфоузлы шейной области, среди них 63% пациентов имели неопухолевую лимфаденопатию, 33%-лимфоидные опухоли, 4%-метастазы рака. В 17% случав выявлено локальное увеличение подмышечных лимфоузлов. Среди них пациенты с неопухолевой лимфаденопатией составили 35%, опухолями лимфоидной при- роды-65%, метастазами рака -6%. В 11% случаев были увеличены надключичные лимфоузлы — в 30% случаев выявлена неопухолевая лимфадснопа- тия, 65% случаев — опухоли лимфоидной природы и в 5%-метастазы раза. Н 8% случаев I локальное увеличение паховых лимфоузлов, среди них соотношение опухоль/неопухоль составило 1:1. Метастазы рака в паховых лимфоузлах выявлено в 6% случаев. Поэтапная диагностика (осмотр, обследование, ревизия полученных данных), на которой основывается диагностический поиск, позволила повысить эффективность дифференциальной диагностики больных с неопухолевыми лимфаденопатиями. Результаты исследования показали, что при локальной ЛАП ключевым диагностическим этапом является осмотр (локальные инфекционные процессы, укусы, царапины, имплантат, высыпание на коже и оценка вероятности опухоли). У 50% больных с локальной лимфаденопатией диагноз был очевиден на первом этапе. При генерализованной ЛАП осмотр позволяет заподозрить диагноз у меньшего числа больных (30%). В основном диагноз ставится после второго этапа- этапа обследований (50%), оставшихся 20% больных диагноз ставится после повторного прохождения этапов диагностического поиска.

В результате внедрения алгоритмов диагностики лимфаденопатий в виде рекомендаций в практику ФГБУ ГНЦ Минздравсоцразвития России диагностика некоторых инфекционных заболеваний (инфекции, вызванной гер- песвирусами, болезнь кошачьей царапины, СПИД, сифилис, токсоплазмоз) стала доступной без биопсии, благодаря прицельной диагностике инфекций и усовершенствования их интерпретации. Анализ этиологической структуры у больных с неопухолевыми лимфаденопатиями, подвергшихся диагностической биопсии, показал, что биопсия имела решающее значение в постановке нозологического диагноза в 42% случаев. Это пациенты с туберкулезным лимфаденитом, саркоидозом, с отложениями чужеродных материалов в лимфоузлах (силикон, липиды, меланин), с системной красной волчанкой и ревматоидным артритом, а также с разными кожными заболеваниями, обследуемые с целью исключения опухоли. В остальных 58% случаев диагноз был установлен по комплексу клинико-лабораторных данных. Число диагностических биопсий лимфатических узлов у больных с неопухолевыми лимфаденопатиями в два раза уменьшилось. Снижение числа биопсий привело к некоторым изменениям в распределении гистологических вариантов.

В частности, более чем в 2 раза (со статистически достоверной разницей) снизилась частота выявления в лимфоузлах фолликулярной гиперплазии. Эго показывает, что снижение было обусловлено именно ненужными биопсиями. Кроме того, достоверно выросла частота выявления синусного гнети* оцитота как ведущего признака. Это говорит о том, что биопсии подвергаются диагностически трудные случаи.

Основную трудность в диагностике представляют больные с гистологически неясной лимфаденопатией и клиническими проявлениями персистирующей инфекции (10% больных). Они были включены в группу шши- ных лимфопролиферативных синдромов». Проведенное исследование позволило нам выявить несколько частых диагностических проблем. Самая важная из них — игнорирование характера поражения лимфоузла при реак- тивной гиперплазии. В результате детального анализа морфологии лимфатических узлов у больных с неопухолевыми лимфаденопатиями были выделены главные и ведущие гистологические признаки, имеющие дифференциально-диагностические значения. Восемь характерных гистологических вариантов поражения лимфоузла для клинициста служили отправной точкой диагностики. Указание гистологом этих вариантов ориентирует клинициста на определенные диагностические исследования. Краткие заключения о том, что в лимфоузле выявлена картина вторичных (неспецифическнх, реактивных) изменений полностью лишает клинициста важного диагностического оружия.

Во многих случаях причиной диагностических ошибок стало недостаточное обследование больных перед биопсией. ВИЧ инфекция всегда должна быть исключена до биопсии! Биопсия лимфоузла при инфекционноммоно- нуклеозе и при других острых вирусных инфекциях нецелесообразна, так как может привести к ошибочной диагностике опухоли. Наше исследование показывает, что СПИД, инфекционный мононуклеоз, фелиноз, токсоплаз- моз, сифилис необходимо исключить серологическими методами до биопсии. Перечисленные инфекции, а также вирусные гепатиты, нередко вызывают мононуклеозоподобный синдром. Поэтому важен целенаправленный поиск атипичных мононуклеаров в мазке периферической крови и определение Т-клеточной клональности.

Нередкой проблемой является неверный выбор лимфоузла. Биопсии подлежат наиболее измененные лимфоузлы, а не наиболее удобные для хирургического удаления. Мы располагаем данными 40 (10%) больных у которых реактивные изменения предшествовали выявлению лимфатических опухолей. Дана характеристика изменений в непораженных опухолью лимфатических узлах у больных с лимфомами и лимфогранулематозом, а именно выявление таких ведущих признаков, как некроза узла и синусного гистиоцитоза, которые с высокой вероятностью свидетельствуют о наличии опухоли в организме. В конечном итоге, у этих больных после повторной биопсии диагностированы лимфома Ходжкина — у 19 больных и неходжкинские лимфомы -у 21 больного. Были вывялены случаи (6%) назначения химиотерапии по поводу предполагаемой лимфомы, тогда как на самом деле изменения в лимфоузле носили реактивный характер. Эти ошибки нередко связаны с плохим качеством гистологических препаратов и невозможностью выполнения иммуногистохимического исследования.

Разработанные нами алгоритмы диагностики лимфаденопатий, в которых ключевую роль играет организация диагностического поиска с обязательным исследованием широкого спектра инфекций, а также клинических, цитоморфологических, иммунологических, молекулярных и серологических методов, позволили повысить диагностическую эффективность при неопухолевых лимфаденопатиях с 58% до 90%. Таким образом, современные диагностические возможности позволяют установить нозологический диагноз в большинстве случаев. Основными требованиями для установления верного диагноза лимфаденопатий является правильный алгоритм действий, а также тесная кооперация разных специалистов.

Разработанные нами алгоритмы диагностики лимфаденопатий имеют несколько принципиальных отличий от всех предложенных ранее алгоритмов диагностики.

  • Рекомендации прошли проверку в специальном исследовании.
  • Рекомендации не являются специализированными, но ориентированы на амбулаторный прием гематолога и онколога.
  • В рекомендации включена диагностика объемных нелимфоидных образований в шейной и подмышечной областях, которые часто принимаются за лимфоузлы.
  • Биопсия лимфоузла не считается конечным этапом исследования. Предложен алгоритм послебиопсийной диагностики.
  • Значительное место уделено молекулярным и иммуногистохимическим методам диагностики.

 

 

Основные заболевания, сопровождающиеся синдромом лимфаденопатии

Опухоли

I опухоли кроветворной системы, чаще всего лимфомогранулематоз, неходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз. Увеличением лимфоузлов могут сопровождаться любые гемобластозы.

1 метастатические опухоли: чаще всего опухоли молочной железы, опухоли головы и шеи, опухоли легкого, опухоли ЖКТ, почек, предстательной железы, меланома. Большинство опухолей может метастазировать в лимфоузлы.__________________________________________

Иммунные реакции, реакции гиперчувствительности | сывороточная болезнь

  • реакции на антиконвульсанты (дифенилгидантоин, карбамазепин), примидон, аллопуринол, индометацин, сульфаниламиды
  • поствакцинальные лимфадениты__________________________________

БАКТЕРИАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ

Инфекции, передающиеся преимущественно через кожу и слизистые

  • пиогенные бактерии, вызывающие банальные лимфадениты (ангины, рожа, и т.д.]
  • болезнь кошачьей царапины
  • бациллярный ангиоматоз
  • содоку (болезнь укуса крысы)
  • риккетсиозы (укус клеща плюс лимфаденит):

Марсельская лихорадка (в России — побережье Черного моря)

клещевой сыпной тиф Северной Азии (Новосибирская и Тюменская области, Красноярский край)

дальневосточный клещевой риккетсиоз (Дальний Восток РФ)

  • лихорадка цуцугамуши (Приморский край) везикулярный риккетсиоз (Молдавия, Донецк)
  • клещевой энцефалит (повсеместно)
  • сифилис
  • мягкий шанкр
  • венерическая лнмфограиулема
  • лимфадениты, вызванные другими серотипами хламидий
  • микоплазменные инфекции 4
  • донованоз (в развивающихся странах)

 

| споротрихоз (повреждение кожи)

I кожный нокардиоз (повреждение кожи)

I гранулема купальщиков (повреждение кожи)

| кожный лейшманиоз (укус москита)

  • мелиоидоз (повреждение кожи)

Имеющие разные пути передачи

  • туляремия
  • бруцеллез
  • чума
  • лептоспироз
  • листериоз

Передающиеся фекально-оральным путем

 

  • иерсиниоз
  • псевдотуберкулез
  • брюшной тиф и паратифы А и В ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ
  • вирус Эпштейна-Барр I цитомегаловирус
  • вирусы простого герпеса

I вирус опоясывающего лишая / ветрянки

  • вирус иммунодефицита человека
  • вирус кори
  • вирус краснухи
  • аденовирусы
  • парагрипп вирусы, вызывающие острые респираторные инфекции
  • вирус гепатита С

МИКОБАКТЕРИАЛ ЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ | туберкулез, БЦЖит

  • атипичные микобактерии (Mycobacteriurm viumintra cellulara M.scrofulact, М.kansasik др)
  • лепра ГРИБЫ
  • криптококкоз
  • гистоплазмоз
  • кокцидиомикоз

ИНФЕКЦИИ, ВЫЗВАННЫЕ ПРОСТЕЙШИМИ И ПАРАЗИТАМИ

  • токсоплазмоз
  • пневмоцистная инфекция
  • трипаносомоз, филяриоз и другие_________

Аутоиммунные заболевания

  • ревматоидный артрит
  • системная красная волчанка
  • дерматомиозит
  • болезнь Шегрена

смешанные заболевания соедини тельной ткани

I аутоиммунный гепатит

  • Аутоиммунный тирсондит

Неопухолевые лимфадепопатии в контексте клинико-лабораторных синдромов

  • саркоидоз

I | болезнь Кимура

  • болезнь Кикучи
  • болезнь Кавасаки

I болезнь Кастлемана (ангиофолликулярная лимфоидная гиперплазия)

| синусный гистиоцитоз Розаи-Дорфмана с массивной лимфаденопатией

  • прогрессивная трансформация герминальных центров__________________

Атипичные лимфопролиферативные заболевания

■ неклассифицируемые лимфопролиферативные заболевания

  • затяжная фолликулярная гиперплазия

| затяжная паракортикальная гиперплазия

  • EBV-ассоциированные и другие лимфопролиферативные синдромы у лиц с | иммунодефицитом:
  • на фоне врожденных иммунодефицитов
  • на фоне иммуносупрессивной терапии (введение антитимоцитарного глобулина, длительный прием метотрексата, азатиоприна, кортикостероидов, циклоспорина, такролимуса)

| после трансплантации

  • Х-сцепленная лимфопролиферативная болезнь
  • аутоиммунный лимфопролиферативный синдром_____________________

Лимфадепопатии, обусловленные отложениями чужеродных материалов

  • дерматопатический лимфаденит (увеличение лимфоузлов, сопутствующее разнообразным кожным процессам)
  • белковая лимфаденопатия (отложения в лимфоузлах амилоида)
  • липидная лимфаденопатия
  • силиконовая лимфаденопатия
  • лимфаденопатия, вызванная отложениями металлов (после протезирования суставов, после приема препаратов золота)
  • лимфаденопатия после лимфангиографии_________________________

Болезни накопления (инфильтрация лимфоузлов макрофагами, заполненными

отложениям метаболитов липидов)

I болезнь Гоше

| болезнь Ниманна-Пика ___________________________________

Прочие

 

 

Основные заболевания, сопровождающиеся синдромом лимфаденопатии

Опухоли

I опухоли кроветворной системы, чаще всего лимфомогранулематоз, неходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз. Увеличением лимфоузлов могут сопровождаться любые гемобластозы.

1 метастатические опухоли: чаще всего опухоли молочной железы, опухоли головы и шеи, опухоли легкого, опухоли ЖКТ, почек, предстательной железы, меланома. Большинство опухолей может метастазировать в лимфоузлы.__________________________________________

Иммунные реакции, реакции гиперчувствительности | сывороточная болезнь

  • реакции на антиконвульсанты (дифенилгидантоин, карбамазепин), примидон, аллопуринол, индометацин, сульфаниламиды
  • поствакцинальные лимфадениты__________________________________

БАКТЕРИАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ

Инфекции, передающиеся преимущественно через кожу и слизистые

  • пиогенные бактерии, вызывающие банальные лимфадениты (ангины, рожа, и т.д.]
  • болезнь кошачьей царапины
  • бациллярный ангиоматоз
  • содоку (болезнь укуса крысы)
  • риккетсиозы (укус клеща плюс лимфаденит):

Марсельская лихорадка (в России — побережье Черного моря)

клещевой сыпной тиф Северной Азии (Новосибирская и Тюменская области, Красноярский край)

дальневосточный клещевой риккетсиоз (Дальний Восток РФ)

  • лихорадка цуцугамуши (Приморский край) везикулярный риккетсиоз (Молдавия, Донецк)
  • клещевой энцефалит (повсеместно)
  • сифилис
  • мягкий шанкр
  • венерическая лнмфограиулема
  • лимфадениты, вызванные другими серотипами хламидий
  • микоплазменные инфекции 4
  • донованоз (в развивающихся странах)

 

| споротрихоз (повреждение кожи)

I кожный нокардиоз (повреждение кожи)

I гранулема купальщиков (повреждение кожи)

| кожный лейшманиоз (укус москита)

  • мелиоидоз (повреждение кожи)

Имеющие разные пути передачи

  • туляремия
  • бруцеллез
  • чума
  • лептоспироз
  • листериоз

Передающиеся фекально-оральным путем

 

  • иерсиниоз
  • псевдотуберкулез
  • брюшной тиф и паратифы А и В ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ
  • вирус Эпштейна-Барр I цитомегаловирус
  • вирусы простого герпеса

I вирус опоясывающего лишая / ветрянки

  • вирус иммунодефицита человека
  • вирус кори
  • вирус краснухи
  • аденовирусы
  • парагрипп вирусы, вызывающие острые респираторные инфекции
  • вирус гепатита С

МИКОБАКТЕРИАЛ ЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ | туберкулез, БЦЖит

  • атипичные микобактерии (Mycobacteriurm viumintra cellulara M.scrofulact, М.kansasik др)
  • лепра ГРИБЫ
  • криптококкоз
  • гистоплазмоз
  • кокцидиомикоз

ИНФЕКЦИИ, ВЫЗВАННЫЕ ПРОСТЕЙШИМИ И ПАРАЗИТАМИ

  • токсоплазмоз
  • пневмоцистная инфекция
  • трипаносомоз, филяриоз и другие_________

Аутоиммунные заболевания

  • ревматоидный артрит
  • системная красная волчанка
  • дерматомиозит
  • болезнь Шегрена

смешанные заболевания соедини тельной ткани

I аутоиммунный гепатит

  • Аутоиммунный тирсондит

Неопухолевые лимфадепопатии в контексте клинико-лабораторных синдромов

  • саркоидоз

I | болезнь Кимура

  • болезнь Кикучи
  • болезнь Кавасаки

I болезнь Кастлемана (ангиофолликулярная лимфоидная гиперплазия)

| синусный гистиоцитоз Розаи-Дорфмана с массивной лимфаденопатией

  • прогрессивная трансформация герминальных центров__________________

Атипичные лимфопролиферативные заболевания

■ неклассифицируемые лимфопролиферативные заболевания

  • затяжная фолликулярная гиперплазия

| затяжная паракортикальная гиперплазия

  • EBV-ассоциированные и другие лимфопролиферативные синдромы у лиц с | иммунодефицитом:
  • на фоне врожденных иммунодефицитов
  • на фоне иммуносупрессивной терапии (введение антитимоцитарного глобулина, длительный прием метотрексата, азатиоприна, кортикостероидов, циклоспорина, такролимуса)

| после трансплантации

  • Х-сцепленная лимфопролиферативная болезнь
  • аутоиммунный лимфопролиферативный синдром_____________________

Лимфадепопатии, обусловленные отложениями чужеродных материалов

  • дерматопатический лимфаденит (увеличение лимфоузлов, сопутствующее разнообразным кожным процессам)
  • белковая лимфаденопатия (отложения в лимфоузлах амилоида)
  • липидная лимфаденопатия
  • силиконовая лимфаденопатия
  • лимфаденопатия, вызванная отложениями металлов (после протезирования суставов, после приема препаратов золота)
  • лимфаденопатия после лимфангиографии_________________________

Болезни накопления (инфильтрация лимфоузлов макрофагами, заполненными

отложениям метаболитов липидов)

I болезнь Гоше

| болезнь Ниманна-Пика ___________________________________

Прочие

 

ОСОБЕННОСТИ ДИАГНОСТИКИ И ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ЛИМФАДЕНОПАТИЯМИ

Консультация гематолога или направление в специализированное гематологическое учреждение пациентов с увеличенными лимфоузлами показано в следующих случаях:

  • Любая необъяснимая лимфаденопатия
  • Лимфаденопатия с наличием выраженных симптомов интоксикации
  • Лимфаденопатия с увеличением печени и селезенки
  • Лимфаденопатия с изменениями показателей периферической крови | Отсутствие эффекта от эмпирической антибактериальной терапии

I Персистирование лимфоузлов после адекватного периода наблюдения

Показания к биопсии

Основные показания к биопсии следующие:

  • высокая вероятность опухоли по клиническим данным
  • необъяснимая ЛАП: после выполнения всех неинвазивных исследований, диагноз не установлен
  • диагноз установлен по результатам неинвазивных методов исследования, однако, несмотря на лечение, лимфаденопатия персистирует.

Нельзя назвать размер лимфоузла, который обязательно подлежит биопсии. Тем не менее, у взрослых размер лимфоузла более 3 см вне связи с инфекцией должен рассматриваться как потенциальное показание к биопсии.

Показания к повторной биопсии

В гематологической практике нередко встречаются случаи лимфом, когда для подтверждения диагноза приходится выполнять несколько биопсий,особенно, у пациентов с реактивными лимфоузлами, прилежащих к опухоли или реактивными изменениями, предшествующими выявлению лимфатических опухолей. В редких случаях это связано с неверным выбором лимфоузла. У большинства таких пациентов биопсии подвергается один из наиболее измененных лимфоузлов, и, несмотря на значительное увеличение лимфоузлов и длительный анамнез, по результатам первой биопсии диагноз В установить не удается.

Показанием к повторной биопсии являются следующие гистологические изменения, выявленные в биопсированных лимфоузлах, не пораженных опухолью: 1) синусный гистиоцитоз, 2) паракортикальная реакция с обилием плазматических клеток и макрофагов, 3) склеротические изменения/сосудистая реакция, 4) некроз лимфоузла.

Выбор лимфоузла для биопсии

Неверный выбор лимфоузла ведет к диагностическим ошибкам. Целесообразно придерживаться следующих правил:

  • для биопсии выбирают наиболее крупный, измененный и недавно увеличившийся лимфоузел
  • физикальные характеристики лимфоузла имеют большее значение, чем локализация. При наличии нескольких конкурирующих лимфоузлов в разных зонах, порядок выбора по информативности: надключичный — шейный — подмышечный — паховый
  • не следует биопсировать маленькие лимфоузлы, прилежащие к конгломерату. В таких случаях предпочтительнее парциальная резекция опухоли.

Организация процесса биопсии

Перед выполнением биопсии необходимо сформулировать наиболее ожидаемые результаты, поскольку от этого зависит, куда направить материал. Идеальным способом сохранения ткани лимфоузла для дальнейших исследований является глубокая заморозка ткани. Во многих случаях одного морфологического исследования недостаточно. Кроме него материалы, полученные при биопсии, могут быть исследованы:

  • микробиологическими методами (посевы на среды, культуру ткани и пр.)
  • ПЦР на разнообразные инфекционные агенты (герпесвирусы, бартонел- лы, микобактерии, токсоплазмы и пр.) и для определения Т и В клеточной клональности.

Пункция лимфоузла

Может использоваться исключительно как ориентировочный метод диагностики в онкогематологической практике. Постановка диагноза лимфопролиферативного заболевания по пункции лимфоузла принципиально невозможна. Если вопрос касается первичной диагностики, следует выполнять биопсию. Обязательно проводить наряду с гистологическим также цитологическое исследование отпечатка биоптата.

Показания к пункции лимфатического узла:

  • солитарное увеличение лимфоузла, без образования конгломератов (метастатическое поражение лимфоузлов, как правило, не сопровождается образованием конгломератов) при отсутствии косвенных данных за лимфопролиферативный процесс;
  • жидкостный характер образования по ультразвуковым данным;
  • получение материала для дополнительных исследований (например, молекулярных), когда биопсия уже выполнена.

Значение дополнительных исследований

Ультразвуковое исследование лимфатических узлов помогает:

  • отличить лимфоузел от других образований
  • точно определить размеры лимфоузлов, их количество и локализацию
  • определить структуру лимфоузла
  • дополнительное цветовое допплеровское картирование показывает варианты кровотока, т. е. васкуляризацию лимфоузла и позволяет отличить свежий процесс в лимфоузле от перенесенного в прошлом и оставившего только склеротические изменения, а иногда позволяет с высокой вероятностью недозревать опухолевый процесс и оценить активность остаточного опухолевого образования.

Компьютерная томография имеет преимущество перед УЗИ в тех случаях, когда необходимо оценить состояние лимфоузлов в недоступной для ультразвука локации, например, ретроперитонеальных и средостенных лимфоузлов.

 

Вопрос назначения антибиотиков

Чрезвычайно распространена практика назначения больным с необъяснимой лимфаденопатией эмпирической антибактериальной терапии. Антибиотики должны назначаться только при наличии четких данных о бактериальной природе заболевания и, при возможности, с учетом чувствительности возбудителя.

Вопрос о назначении эмпирической антибактериальной терапии при необъяснимой ЛАП не решен до сих пор, однако, широкое распространение антибиотикоустойчивых форм микроорганизмов говорит о необходимости воздерживаться от назначения антибиотиков без прямых показаний. Поскольку лимфаденопатия является не самостоятельным заболеванием, а синдромом, назначение антибактериального лечения зависит от установленного диагноза. Тем не менее, практика назначения антибиотиков чрезвычайно распространена, и этот вопрос обсуждается в литературе [10]. Большинство авторов отмечают, что антибиотики могут быть назначены при наличии явного инфекционного очага в регионарной зоне.

Если очага нет, показанием к эмпирической терапии антибиотиком широкого спектра является комбинация следующих признаков [14]:

  • увеличение боковых шейных лимфоузлов, воспалительного характера
  • возраст — моложе 30 лет
  • недавно перенесенная инфекция верхних дыхательных путей
  • негативные результаты серологических исследований на самых частых и вероятных возбудителей
  • отсутствие признаков острофазной реакции (повышение СОЭ, С- реактивного белка, ЛДГ, 2-микроглобулина)

Физиотерапия

Физиотерапия включена в стандарты оказания медпомощи при абсцедирующих лимфаденитах и аденофлегмонах в центрах амбулаторной хирургии с однодневным стационаром (см. приказ Комитета Здравоохранения Правительства Москвы от 27 мая 2002 г N270). Физиотерапия может применяться в стадии реконвалесценции после гнойных лимфаденитов. Применение физиотерапии при лимфаденопатии неясного генеза опасно и недопустимо.

Группы периферических лимфоузлов, зоны дренирования и дифференциальный диагноз по локализации.

Увеличение лимфоузлов в некоторых областях поражения чаще связано с определенными болезнями. Увеличение затылочных лимфоузлов обычно вызвано инфекцией кожи головы, краснухой. Одностороннее увеличение передних околоушных лимфоузлов связано с патологией конъюнктивы и век, болезнью кошачьей царапины, эпидемическим кераз’иконыонктивитом и аденовирусной инфекцией. Увеличение подчелюстных и шейных лимфоузлов вызвано инфекцией зубов, десен, щек, гортани и глотки, но может быть проявлением метастаза рака и лимфомы. Увеличение надключичных лимфоузлов I очень серьезный симптом, практически всегда свидетельствующий об опухоли — метастазе рака или лимфомы, располагающихся в грудной клетке или животе (90% у лиц старше 40 лет и 25% у лиц моложе 40 лет). Увеличение надключичного лимфоузла справа обычно вызвано опухолью средостения, легкого, пищевода. К левому лимфатическому узлу лимфа приходит от органов грудной клетки и брюшной полости (Вирховская железа). Его увеличение может быть симптомом опухоли яичников, семенников и предстательной железы, мочевого пузыря, почек, поджелудочной железы, желудка. Нечасто увеличение надключичных лимфоузлов обусловлено воспалительным процессом в грудной клетке и брюшной полости. Увеличение подмышечных и локтевых лимфоузлов может быть вызвано травмой кистей и рук. Увеличение подмышечных и паховых лимфоузлов обычно обусловлено грибковой инфекцией или травмами ног и стоп или инфекцией урогенитальной сферы. Очень редко обнаруживаемый параумбиликальный лимфоузел (узел сестры Джозефины) может быть признаком опухоли органов живота или таза. Суммарные данные локализации лимфоузлов, зоны дренирования и наиболее частые причины увеличения лимфоузлов представлены в Приложении, таблица 8. На практике точное соответствие лимфоузла зоне дренирования не всегда соответствует, поэтому такая таблица носит условный, ориентировочный характер.

Перечень заболеваний, протекающих с лимфаденопатией

Перечень болезней, приводящих к увеличению лимфоузлов можно упорядочить по-разному. Некоторые авторы предпочитают классифицировать причины лимфаденопатий по патогенетическому принципу [3,4]. Другие работы носят более практичный характер и ориентированы на дифференциальный диагноз [1,11,12,16,18]. Сравнение перечней болезней и выделяемых авторами групп показывает два основных отличия:

  • Перечень причин может быть более или менее подробным. Это особенно касается такого раздела как метастатическое поражение лимфоузлов.

Большинство опухолей может метастатировать в лимфатические лнмфвуэ» лы, поэтому перечень всегда будет неполным

Авторы придерживаются ратной группировки лимфаденошггаш,В‘ЯвОТ» симости от большей направленности на этиологическое или сиидромвлиое подразделение. Так, несколько болезней с неизвестной этиологией незом включаются авторами в разные категории. Например, граиулемяоз- ные лимфадениты относятся к разным категориям. В Приложении,таблица 9, представлены обобщенные данные перечней заболеваний, протекшищпк с лимфаденопатией, созданной на основании анализа литературы и собственного опыта [7]. В списке включены те заболевании, при которых лимфаденопатия может быть предметом дифференциального диагноза.

Лабораторная диагностика лимфопролиферативных заболеваний

Лимфопролиферативные заболевания по месту первичного возникновения делятся на две большие группы: хронические лимфоидные лейкозы и злокачественные неходжкинские лимфомы (первоначально имеют внекостномозговую локализацию — лимфатические узлы, селезенка, кожа, лимфоидная ткань слизистой желудка, кишечника и др.), что отличает их от лейкозов. Рост опухоли может сопровождаться инфильтрацией костного мозга и лейкемизацией процесса.

В-лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников / лимфобластная лимфома

Диагностику лимфом из клеток-предшественников следует осуществлять только с учетом данных иммуногистохимии и проточной цитометрии. В-лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников / лимфобластная лимфома (В-клеточный острый лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников) — опухоли, морфологическим субстратом которых служат лимфобласты. Заболевание встречается у взрослых относительно редко (около 10%), однако у детей составляет до 40% всех случаев неходжкинских злокачественных лимфом.

Клиническая картина

Характерно агрессивное течение с вовлечением в процесс центральной нервной системы, лимфатических узлов, печени, селезенки, яичек, кожи, мягких тканей. У большинства пациентов имеется большая опухоль в средостении с вовлечением тимуса. Костный мозг поражается у половины первичных больных и у большинства при прогрессировании заболевания. В периферической крови отмечаются анемия и/или тромбоцитопения и/или нейтропения. Количество лейкоцитов может быть нормальным, пониженным или повышенным. В костном мозге или других тканях наблюдается диффузный характер опухолевого роста, бластов >25% [1]. Морфология лимфобластов варьирует от микроформ со скудной цитоплазмой, конденсированным ядром и неотчетливой нуклеолой до макроформ с дисперсным распределением хроматина, отчетливыми ядрышками, цитоплазмой различных оттенков базофилии, нередко вакуолизированной [2]. Описана морфология лимфобластов в форме «ручного зеркала». Форма ядер варьирует от округлой до неправильной, скрученной, складчатой. Число митозов может быть различным, значимое их количество не служит абсолютным признаком опухолевого процесса (рис. 1).

Рис. 1. В-лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников / лимфобластная лимфома. Лимфобласты

Цитохимия

Лимфобласты не содержат миелопероксидазы, липидов; PAS-положительное (periodic acid-Shiff, периодическая Шифф-кислота) вещество распределяется в виде мелких, пылевидных гранул по периферии цитоплазмы или вокруг ядра, может локализоваться блоками или несколькими крупными гранулами в небольшом проценте клеток.

Иммунофенотип

Лимфобласты экспрессируют TdT (терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза — маркер ранних клеток-предшественников), HLA-DR, СD19, цитоплазматический CD79α. В большинстве случаев имеются CD10, CD24, экспрессия CD20, CD22 вариабельна, а CD45 может отсутствовать.

Т-лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников / лимфобластная лимфома

Т-лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников / лимфобластная лимфома (Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников) — опухоль, морфологическим субстратом которой служат лимфобласты (рис. 2). Неопухолевый аналог находится в тимусе на антигеннезависимой стадии дифференцировки. Т-острый лимфобластный лейкоз составляет 15% всех детских острых лимфобластных лейкозов. Особенность клинической картины — частое вовлечение в опухолевый процесс средостения, серозных оболочек.

Рис. 2. Т-лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников / лимфобластная лимфома. Лимфобласты

Другие места локализации опухоли — кожа, лимфатические узлы, печень, селезенка, лимфатическое кольцо Вальдейера, центральная нервная система, яички. Т-острый лимфобластный лейкоз часто сопровождается гиперлейкоцитозом и большой опухолевой массой.

Иммунофенотип

Лимфобласты экспрессируют TdT, CD1α, CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8. Может наблюдаться коэкспрессия CD4 и CD8, экспрессия CD10. В зависимости от того, на какой стадии дифференцировки в тимусе произошла онкогенная трансформация, лимфобласты могут иметь те или иные антигены [на ранней стадии — цитоплазматический CD3, CD2, CD7, несколько позже-CD1α, CD5 (кортикальные тимоциты), на последней стадии — мембранный CD3, Т-клеточный рецептор] [2].

В-клеточный хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов

В-клеточный хронический лимфолейкоз / лимфома из малых лимфоцитов — опухоль лимфоидной ткани, характеризуемая поражением костного мозга и лимфатических узлов. В-клеточный хронический лимфолейкоз (В-ХЛЛ) составляет около 30% всех лейкозов, возраст — старше 55 лет. Заболевание выявляется случайно. При прогрессировании опухоли наиболее частыми клиническими симптомами служат лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, бактериальные и вирусные инфекции. Течение ХЛЛ часто осложняется аутоиммунными заболеваниями (гемолитической анемией, тромбоцитопенией), появлением вторичных опухолей.

Диагностические критерии

Диагностические критерии В-ХЛЛ: абсолютный лимфоцитоз в периферической крови — более 5000/мкл; пролимфоциты менее 55%; лимфоцитоз в костном мозге более 30%; иммунологический фенотип — CD19+CD23+CD5+, рестрикция легких цепей (каппа либо лямбда) [2], [3]. Картина периферической крови при В-ХЛЛ обычно представлена нормальным или незначительно повышенным количеством лейкоцитов. Анемия и тромбоцитопения, как правило, отсутствуют. Основным гематологическим показателем при ХЛЛ служит абсолютный лимфоцитоз. В лейкоцитарной формуле морфологически зрелые лимфоциты составляют от 45 до 95%, пролимфоциты <55%, наблюдается относительная или абсолютная нейтропения (рис. 3).

Рис. 3. Хронический лимфолейкоз. Лимфоциты небольших размеров, c округлым ядром, глыбчатым хроматином, отсутствием нуклеол, узкой цитоплазмой. Встречаются клетки цитолиза (тени Гумпрехта)

Количество лимфоцитов в костном мозге превышает 30%, морфология клеток аналогична периферической крови.

Иммунофенотип

Опухолевые клетки экспрессируют В-клеточные антигены — CD19, CD20 (слабая экспрессия), CD22 (слабая), CD79a, CD23, CD43, CD5, отмечается слабая экспрессия sIgM или IgM+IgD (в ряде случаев не обнаруживают) с рестрикцией легких цепей (к либо λ). В редких наблюдениях ХЛЛ опухолевые клетки имеют фенотип CD19+CD5+CD23, что требует дифференциальной диагностики с другими В-неходжкинскими злокачественными лимфомами. Хронический лимфолейкоз может трансформироваться в пролимфоцитарный лейкоз, синдром Pихтера (диффузную крупноклеточную лимфому). Высок риск развития вторичных опухолей, в первую очередь рака кожи и кишечника [4].

В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз

Редкое заболевание с агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом. Средний возраст больных — 70 лет. Чаще всего есть выраженная спленомегалия, незначительное увеличение периферических лимфатических узлов и быстрое нарастание лейкоцитоза. Анемию и тромбоцитопению регистрируют у большинства больных, лейкоцитоз превышает 100×109/л, пролимфоциты более 55% (рис. 4). В костном мозге отмечается диффузная лимфоидная инфильтрация теми же клетками [4].

Иммунофенотип

Опухолевые клетки экспрессируют В-клеточные антигены — CD19, CD20, CD22, CD79b, FMC7; экспрессия CD5 выявляется до 70%, CD23 до 30% наблюдений.

Рис. 4. Пролимфоцитарный лейкоз. Пролимфоциты — клетки диаметром 10-15 мкм, с округлым, реже неправильной формы ядром, умеренно конденсированным хроматином, 1-2 нуклеолами и небольшой цитоплазмой базофильного или слабо-базофильного цвета

Волосатоклеточный лейкоз

Волосатоклеточный лейкоз — хроническое лимфопролиферативное заболевание, составляет 2% от всех лимфоидных лейкозов. Встречается в возрасте от 26 до 75 лет, в 4 раза чаще у мужчин, чем у женщин. Волосатоклеточный лейкоз протекает с вовлечением костного мозга, селезенки и проявляется цитопенией, спленомегалией. Особенность заболевания — присутствие лимфоидных клеток с ворсинчатой морфологией и особым иммунофенотипом. Костный мозг нормо- или гиперклеточный с диффузной лимфоидной инфильтрацией, часто развивается фиброз, процент волосатых клеток значительно варьирует [2], [4]. В периферической крови — панцитопения или двухростковая цитопения (лейкопения, анемия и/или тромбоцитопения).

Рис. 5. Волосатоклеточный лейкоз. Клетки с округлым, овальным, почковидным ядром, сглаженной структурой хроматина, нуклеолы, как правило, отсутствуют или неотчетливые, цитоплазма обильная, светло-голубая, ворсинчатая или фестончатая

В лейкограмме абсолютный лимфоцитоз, нейтропения, моноцитопения. Среди лимфоцитов обнаруживают от 2 до 90% волосатых» клеток, которые характеризуются диффузно-гранулярной реакцией на кислую фосфатазу, не подавляемую тартратом натрия (тартратрезистентная кислая фосфатаза), и особым иммунофенотипомCD19+, CD20++, CD5, CD10, CD22+, CD11c+, CD25+, CD103+, CD305, CD123+sIg+. Достаточно редко отмечается экспрессия других антигенов (CD5, CD10, CD23). Характерный иммуногистохимический признак — экспрессия Annexin А1 и TRAP (тартратрезистентная кислая фосфатаза).

Вариантная форма волосатоклеточного лейкоза отнесена к В-клеточной лимфоме / лейкозу селезенки неклассифицируемому (ВОЗ, 2008, 2016), протекает с прогрессирующей спленомегалией, лейкоцитозом, моноцитозом, морфология опухолевых клеток отличается наличием мелких нуклеол в ядрах волосатых клеток (типа пролимфоцитов), отсутствуют маркеры CD25, Annexin А1 и TRAP. В 2011 г. была выявлена мутация BRAFV600E при классической форме волосатоклеточного лейкоза и ее отсутствие — при вариантной форме заболевания. В связи с этим в настоящее время выявление мутации BRAFV600E можно рассматривать как критерий диагностики типичной формы волосатоклеточного лейкоза [2], [4].

Плазмоклеточные опухоли

Плазмоклеточные опухоли представляют собой гетерогенную группу заболеваний с асимптоматичным течением (моноклональная гаммапатия неясного генеза, тлеющая множественная миелома) и клиническими симптомами: симптоматическая миеломная болезнь, острый плазмоклеточный лейкоз, макроглобулинемия Вальденстрема, костная и внекостная солитарная плазмоцитома, болезни тяжелых цепей. Международной рабочей группой по изучению множественной миеломы в 2014 г. проведен пересмотр критериев диагностики моноклональных гаммапатий (табл. 1).

Таблица 1. Критерии диагностики моноклональных гаммапатий

Заболевание Критерии
Моноклональная гаммапатия неопределенного генеза (наличие 3 критериев)
  1. М-протеин в сыворотке крови <30 г/л.
  2. Опухолевые плазматические клетки (ПК) в костном мозге (КМ) <10%.
  3. Отсутствие органных повреждений (CRAB)
Тлеющая (асимптоматическая) миелома — (наличие 2 критериев)
  1.  М-протеин в сыворотке крови (IgG или IgA) >30 г/л или белок Бенс-Джонса в моче >500 мг/сут и/или опухолевые ПК в КМ более 10%.
  2. Отсутствие органных повреждений (CRAB)
Симптоматическая миелома
  1. Клональные ПК в КМ 10% и более и/ или в биопсийном материале пораженной ткани (плазмоцитома).
  2. Установленные органные повреждения (CRAB).
  3. Один или более биомаркеров опухолевой активности: более 60% клональных ПК в КМ; соотношение вовлеченных/невовлеченных свободных легких цепей сыворотки крови более 100; более 1 фокального очага вовлечения КМ по результатам МРТ
Макроглобулинемия Вальденстрема (наличие 3 критериев)
  1. Моноклональный IgМ (независимо от концентрации).
  2. Лимфоплазмоцитоидная инфильтрация КМ >10% с наиболее частым фенотипом (CyIgM, CD38+,  CD138+, CD19+, CD20+, CD5, CD79α+, CD10, CD23).
  3. Органные повреждения (анемия, тромбоцитопения, гипервязкость, лимфаденопатия или гепатоспленомегалия)
Тлеющая макроглобулинемия Вальденстрема асимптоматическая (наличие 2 критериев)
  1. Моноклональный IgМ более 30 г /л и/или лимфоплазмоцитарная инфильтрация КМ >10%.
  2. Отсутствие органных повреждений
Солитарная плазмоцитома
  1. Плазмоклеточная инфильтрация в биопсийном материале.
  2. Нормальная картина КМ без клональных ПК.
  3. Отсутствие М-протеина в сыворотке крови и/или моче, подтвержденное иммунофиксацией (небольшой М-компонент может иногда присутствовать).
  4. Отсутствие изменений в костях скелета (исключение — одиночный очаг при солитарной плазмоцитоме кости). При экстрамедуллярной плазмоцитоме нет изменений в костях скелета, но есть мягкотканная опухоль из клональных ПК.
  5. Отсутствие органных повреждений
POEMS-синдром:

Р — полинейропатия;

О — органомегалия;

Е — эндокринопатия;

М — моноклональная гаммапатия;

S — кожные изменения;

(наличие 4 критериев)

  1. М-протеин в сыворотке крови (обычно λ-тип).
  2. Периферическая нейропатия.
  3. Один из 3 больших признаков: склеротические изменения костей, болезнь Кастлемана, высокий уровень VEGF (vascular endothelial growth factor, фактор роста эндотелия сосудов).
  4. Один из 6 малых признаков: органомегалия, отеки, эндокринопатия (исключая сахарный диабет, гипотиреоз), типичные изменения кожи, отек зрительного нерва, тромбоцитоз, полицитемия

Миеломная болезнь или множественная миелома (МБ) — злокачественная опухоль, характеризуемая неконтролируемой пролиферацией клональных плазматических клеток (ПК) в КМ, продуцирующих моноклональный иммуноглобулин и вызывающих повреждение органов и тканей: гиперкальцемию, почечную недостаточность, анемию, поражение костей (CRAB).

Клинические проявления

Клинические проявления МБ разнообразны и определяются нарушением продукции гемопоэтических клеток (анемия, лейкопения, тромбоцитопения), высокой концентрацией моноклонального иммуноглобулина (М-протеин), склонностью к инфекциям, наличием выраженных остеолитических изменений преимущественно в плоских костях скелета, нарушением функции почек. Другие симптомы: гипервязкость, амилоидоз, частые бактериальные инфекции. Несекретирующая миелома составляет около 1% всех случаев МБ, при которой ПК синтезируют, но не секретируют молекулы иммуноглобулинов, что ведет к отсутствию М-компонента в сыворотке крови и моче [1], [3]. Обнаружение цитоплазматического моноклонального иммуноглобулина возможно при использовании проточной цитометрии. В костном мозге при МБ отмечается ПК инфильтрация различной степени выраженности, характеризуемая анизоцитозом как клеток, так и их ядер, разной степенью зрелости ПК (от плазмобластов, проплазмоцитов до зрелых ПК), встречаются многоядерные клетки. В цитоплазме ПК возможны включения в виде телец Pассела, кристаллов. Эти включения не патогномоничны только для МБ и могут быть обнаружены при реактивном плазмоцитозе, редко встречаются пламенеющие клетки. В цитоплазме могут наблюдаться вакуолизация, явления клазматоза (отшнуровка цитоплазмы), гемофагоцитоза [2].

Рис. 6. Миеломная болезнь. Плазматические клетки

Другой важный диагностический признак МБ — обнаружение моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и/или моче методом иммунофиксации, выявляемого у 99% больных. У большинства больных наблюдается снижение уровней нормальных иммуноглобулинов более чем на 50%, редко — нормальные их значения. Моноклональный IgG встречается у 50%, IgA — приблизительно у 20%, моноклональные легкие цепи (белок Бенс-Джонса) — у 15%, IgD — у 2%, биклональная гаммапатия — у 2% больных. Протеинурию Бенс-Джонса обнаруживают у 75% больных.

Нередко у больных МБ моноклональный белок отсутствует, наблюдается гипогаммаглобулинемия, но при электрофоретическом исследовании мочи выявляется повышенная экскреция легких цепей иммуноглобулинов (κ или λ). Эти случаи относят к миеломе Бенс-Джонса [3]. Содержание общего белка в сыворотке крови при этом мало отличается от нормальных значений или снижено, однако в моче всегда определяется белок Бенс-Джонса. Для определения свободных легких цепей иммуноглобулинов в сыворотке крови используют метод Freelight, который обладает более высокой чувствительностью по сравнению со стандартными методами. Измерение сывороточных свободных легких цепей иммуноглобулинов очень важно у пациентов с несекретирующей МБ (у 2/3 обнаружено их увеличение) и при низком уровне моноклонального белка в сыворотке крои и/или моче, с солитарной плазмоцитомой и тлеющей (асимптоматической) миеломой, так как выявление их патологических значений указывает на высокий риск прогрессии в симптоматическую миелому. Референсный интервал для легких κ-цепей составляет 3,3-19,4 г/л, для λ-цепей -5,7-6,3. В норме соотношение κ/λ равно 0,26-1,65. Концентрация легких цепей в сыворотке крови и соотношение κ/λ коррелируют с величиной опухолевой массы. Лабораторными проявлениями МБ служат также повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) (в 70% случаев), агрегация эритроцитов в мазке крови в виде монетных столбиков, криоглобулинемия, гиперкальциемия.

Иммунофенотип

В опухолевых ПК обнаруживают рестрикцию цитоплазматических легких цепей (каппа или лямбда). На мембране экспрессируется CD20, CD38, CD138, CD56, CD117, CD28, CD200. Трансформация МБ в плазмоклеточный лейкоз (вторичный) развивается на поздних стадиях при прогрессировании заболевания. Примерно около 2% случаев МБ в терминальной стадии трансформируются в острый плазмобластный лейкоз.

Острый плазмобластный (плазмоклеточный) лейкоз

Острый плазмобластный (плазмоклеточный) лейкоз характеризуется экстрамедуллярными инфильтратами преимущественно в печени, селезенке, лимфатических узлах, коже. Остеодеструктивный синдром встречается реже, а парапротеинемия и парапротеинурия — с такой же частотой, что и при МБ. В костном мозге и периферической крови обнаруживают плазмобласты (>2,0×109/л, или более 20% всех лейкоцитов) на фоне лейкоцитоза, анемии, тромбоцитопении (рис. 7).

Рис. 7. Острый плазмобластный лейкоз. Плазмобласты

Иммунофенотип

Наименее часто по сравнению с МБ встречается экспрессия CD27, CD71, CD117, HLA-DR, наиболее часто — CD20, CD44, CD45, CD19, CD23 [2]. Продолжительность жизни больных менее года, ремиссии наблюдаются редко.

Макроглобулинемия Вальденстрема (лимфоплазмоцитарная лимфома)

Согласно классификации ВОЗ (2008) макроглобулинемия Вальденстрема обозначается как «В-клеточная лимфоплазмоцитарная лимфома, для которой характерно вовлечение в опухолевый процесс костного мозга и наличие моноклонального IgM в любой концентрации». Макроглобулинемия Вальденстрема составляет 1,5% всех случаев В-клеточных лимфом. Болеют преимущественно мужчины старше 60 лет.

Клинические проявления

Клинические проявления макроглобулинемии Вальденстрема обусловлены пролиферацией лимфоцитов в костном мозге, печени, селезенке, лимфатических узлах и накоплением в сыворотке моноклонального IgM. Синдром повышенной вязкости, коагулопатии, криоглобулинемия, нейропатии — наиболее частые клинические проявления макроглобулинемии Вальденстрема. В костном мозге отмечаются пролиферация лимфоцитов, иногда с плазматизированной цитоплазмой, увеличение плазматических клеток (до 15-20%), тучных клеток. Картина периферической крови характеризуется анемией, нередко наблюдается лейкопения с нейтропенией, но чаще количество лейкоцитов нормальное, может наблюдаться моноцитоз. По мере прогрессирования заболевания развивается тромбоцитопения. СОЭ всегда резко увеличена. В сыворотке крови отмечается гиперпротеинемия, а на электрофореграмме — М-градиент класса IgM, в моче — белок Бенс-Джонса [1], [3].

Иммунофенотип

Опухолевые клетки достаточно трудно дифференцировать от В-клеточных опухолей с плазмоцитарной дифференцировкой. Классический фенотип МВ: sIgM, CD23, CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, CD27+, FMC7+, CD138. В 89% случаев макроглобулинемии Вальденстрема: CD5/CD10/CD11c/CD103. Продолжительность жизни больных при медленно прогрессирующем процессе составляет свыше 5 лет. Возможна трансформация в диффузную В-крупноклеточную лимфому.

Фолликулярная лимфома

Опухоль из В-клеток фолликулярного центра (центроцитов/центробластов). Составляет 30-40% всех лимфоидных опухолей, средний возраст больных — 60 лет. При фолликулярной лимфоме преимущественно вовлекаются в опухолевый процесс лимфатические узлы, селезенка, глоточное кольцо Вальдейера, костный мозг (в 70% наблюдений). Экстранодальные очаги опухоли могут наблюдаться в желудочно-кишечном тракте, мягких тканях, коже [4]. Субстрат опухоли представлен клетками зародышевого центра — центроцитами и центробластами (рис. 8). При лейкемизации фолликулярной лимфомы в костном мозге отмечается лимфоидная инфильтрация с вытеснением нормальных ростков кроветворения. В периферической крови лейкоцитоз, анемия и/или тромбоцитопения, абсолютный лимфоцитоз [2].

Рис. 8. Лейкемизация фолликулярной лимфомы. Атипичные лимфоциты с расщепленной, неправильной формой ядра, узкой цитоплазмой

Иммунофенотип

Опухолевые клетки экспрессируют пан-В-клеточные антигены (CD19, CD20, CD22, CD79a) в сочетании с поверхностными иммуноглобулинами, чаще IgМ, IgG. В большинстве случаев выявляется экспрессия CD10 и отсутствие CD5. Опухолевые клетки экспрессируют ядерный белок Bcl2.

Цитогенетика

Классической аномалией служит t(14;18) (q32; q21), которая приводит к гиперактивации bcl2 и гиперпродукции белка гена bcl2 — онкопротеина Вс12, мощного ингибитора апоптоза. Прогрессирование фолликулярной лимфомы сопровождается трансформацией в агрессивную диффузную В-крупноклеточную лимфому у 25-35% больных.

Лимфома маргинальной зоны

Выделяют 3 категории этой лимфомы: лимфома маргинальной зоны селезенки, нодальная и экстранодальная формы, лимфома маргинальной зоны, ассоциированная со слизистой оболочкой (MALT, mucosa-associated lymphoid tissue). Лимфома маргинальной зоны селезенки характеризуется медленным (индолентным) течением, связью с хроническим вирусным гепатитом С. Аутоиммунные заболевания встречаются в 15% наблюдений. Средний возраст больных 70-75 лет.

Ведущий симптом — выраженная спленомегалия. Поражение костного мозга носит очаговый характер. При гистологическом исследовании селезенки обнаруживают инфильтрацию белой пульпы опухолевыми клеточными элементами [4]. В 60% случаев в сыворотке крови выявляется моноклональный парапротеин IgM-типа. Характерно быстрое развитие лейкемизации процесса. У 50% больных в периферической крови отмечаются умеренная анемия, тромбоцитопения и лейкоцитоз, редко превышающий 25×109/л. В лейкоцитарной формуле абсолютный лимфоцитоз и нейтропения (рис. 9).

Рис. 9. Лимфома маргинальной зоны селезенки. Атипичные лимфоциты, цитоплазма имеет тонкие, короткие выросты

Иммунофенотип

Характерна яркая экспрессия поверхностных иммуноглобулинов, маркеров В-лимфоцитов CD19, CD20, CD22, CD79α. В отличие от ХЛЛ клетки не экспрессируют CD5, CD23, CD43 [2], [3].

Лимфома из клеток мантийной зоны

Составляет 3-10% всех злокачественных лимфом. Средний возраст больных — 60 лет.

Наиболее характерные клинические признаки: генерализованная лимфаденопатия, поражение печени, селезенки, костного мозга. Вовлечение в процесс костного мозга встречается в 50-82% наблюдений. До 15% лимфом из клеток зоны мантии составляют вялотекущие (индолентные) случаи, характеризующиеся нодальным ростом, или экстранодальные опухоли (орбита, селезенка, желудок, яичко, миндалина, кожа, изолированная лейкемия). Большинство наблюдений множественного лимфоматоидного полипоза (поражения желудочно-кишечного тракта) относится к лимфоме из клеток мантийной зоны. Выделяют три цитологических варианта: из мелких клеток с округлым ядром, полиморфный (из крупных и среднего размера клеток с расщепленным ядром) и бластный (бластоидный), напоминающий лимфобласты. Лейкемическая фаза лимфомы из клеток мантийной зоны характеризуется средним размером опухолевых клеток с ядром неправильной формы, расщепленным или вдавленным, нечеткими ядрышками (рис. 10) [2].

Рис. 10. Лейкемизация лимфомы из клеток зоны мантии. Атипичные лимфоциты

Иммунофенотип

Характерна экспрессия пан-В-клеточных антигенов (CD19, CD20, CD79a) в сочетании с поверхностными IgМ, нередко с коэкспрессией IgD. Часто встречается экспрессия CD43, CD5 при отсутствии CD10 и CD23, CD200.

Цитогенетика

В 70-75% наблюдений наблюдается транслокация t(11;14) (q13; q32), сверхэкспрессия мPНК (матричная рибонуклеиновая кислота) циклина D1.

Диффузная В-крупноклеточная лимфома

Составляет 30-40% всех лимфом у взрослых, средний возраст больных 70 лет. Характеризуется агрессивным течением. Может развиваться как самостоятельное заболевание или как результат трансформации зрелоклеточных лимфом. Часто выявляется носительство вируса Эпштейна-Барр. Характерно поражение лимфоидной ткани, но в 40% случаев встречается экстранодальная локализация (центральная нервная система, кожа, желудочно-кишечный тракт, кости, яички, мягкие ткани и др.). Неопухолевый аналог — В-клетки зародышевого центра (центробласты) и постгерминативной зоны (иммунобласты). При этом заболевании выделено несколько морфологических вариантов: центробластный, иммунобластный, анапластический (характеризуется наличием крупных клеток, сходных с клетками Березовского-Штернберга) и два молекулярных варианта [4]. При лейкемизации диффузной В-крупноклеточной лимфомы в костном мозге и периферической крови наблюдается инфильтрация бластными клетками.

Иммунофенотип

Опухолевые клетки характеризуются экспрессией пан-В-клеточных антигенов (CD19, CD20, CD22, CD79a). Поверхностные и/или цитоплазматические иммуноглобулины обнаруживают в 50‒75% наблюдений. Диффузная крупноклеточная В-лимфома в 30-50% случаев позитивна на Вcl6, Вcl2. Пролиферирующая фракция К1-67+-клеток высокая и составляет 40-90%.

Цитогенетика

Наиболее часта транслокация t(14;18), сочетающаяся с экспрессией гена Bcl2, транслокация t(3;14), реже другие.

Лимфома Беркитта

Лимфома Беркитта (рис. 11) — агрессивная опухоль, составляющей 3-5% всех злокачественных лимфом. Выделяют эндемичный тип (Экваториальная Африка, Новая Гвинея), который ассоциируется с вирусом Эпштейна-Барр, спорадический тип, регистрируемый по всему земному шару, и лимфому Беркитта, ассоциированную с вирусом иммунодефицита человека. У детей лимфома Беркитта достигает 30-50% всех случаев лимфом. Наиболее часто опухоль имеет экстранодальную локализацию (органы желудочно-кишечного тракта, кости лицевой части черепа, средостение, почки, молочная железа, центральная нервная система) с диффузным характером роста. Лейкемизация опухолевого процесса характеризуется инфильтрацией костного мозга и периферической крови мономорфными лимфоидными элементами среднего размера с интенсивной базофилией и вакуолизацией цитоплазмы, содержащей значительное количество липидов. Ядра содержат 2-3 некрупные нуклеолы, размер клеток варьирует.

Рис. 11. Лимфома Беркитта

Имеется множество макрофагов, содержащих клеточные фрагменты — апоптотические тельца, что создает картину «звездного неба». Pедко преобладают крупные клетки, которые могут быть ошибочно приняты за клетки В-крупноклеточной лимфомы. Отмечается много фигур митоза. Пролиферирующая фракция К1-67+-клеток высокая и составляет от 80 до 100% [2], [4].

Иммунофенотип

Опухолевые клетки экспрессируют поверхностные иммуноглобулины и пан-В-клеточные антигены (CD19, CD20, CD22), CD10, Bcl6, часто CD21 (рецептор вируса Эпштейна-Барр).

Цитогенетика

Характерна транслокация t(8;14) (q24; q32) с активацией протоонкогена с-тус. Могут выявляться транслокации t(2;8) и t(8;22). Сверхэкспрессия гена с-тус приводит к дисрегуляции клеточного роста и служит ключевым событием в патогенезе лимфомы Беркитта.

Это гетерогенная группа опухолей, представленных Т-лимфоцитами со зрелым посттимическим иммунологическим фенотипом. Около 15% злокачественных лимфом имеют Т-клеточное происхождение.

Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз

Редко встречаемое заболевание, регистрируют в возрасте старше 70 лет, имеет агрессивное течение.

Клиническая картина

В клинической картине наблюдаются генерализованная лимфаденопатия, кожные поражения, гепатоспленомегалия. Картина костного мозга и периферической крови не отличаются от В-пролимфоцитарного лейкоза. Иногда клетки мелкие и нуклеолы в ядре неразличимы (мелкоклеточный вариант), процент пролимфоцитов варьирует. Опухолевые клетки при Т-клеточном пролимфоцитарном лейкозе имеют фенотип посттимических Т-лимфоцитов (TdT-CD1a-). Иммунологические маркеры соответствуют либо наивным Т-клеткам, либо Т-клеткам-памяти (CD45RA+//CCR7+/CD27+/CD45RO/+). Экспрессия Т-клеточных антигенов (CD2, CD3, CD5, CD7), как правило, сохраняется. В большинстве случаев характерен фенотип CD4+CD8 (в 60% случаев); реже CD4+CD8+ (в 25%) и CD4CD8+ (в 15%). Экспрессия cytTCL1 отмечается в 70-80% наблюдений. Отмечается высокая экспрессия CD52. Средняя продолжительность жизни больных составляет около 7 мес [3].

Т-клеточный лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов

Заболевание характеризуется длительным лимфоцитозом (>6 мес) без четко установленной причины за счет больших гранулярных лимфоцитов. Т-клеточный лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов составляет 2-3% всех наблюдений ХЛЛ. Характеризуется доброкачественным течением процесса. Клинической картине заболевания свойственны рецидивирующие бактериальные инфекции, симптомы ревматоидного артрита, спленомегалия, поликлональная гипергаммаглобулинемия, цитопения (нейтропения, анемия), абсолютный лимфоцитоз (рис. 12). Большие гранулярные лимфоциты имеют диаметр 12-15 мкм, ядро округлой или слегка овальной формы, расположено несколько эксцентрично, хроматин конденсированный, ядрышки не визуализируются. Цитоплазма широкая, светлая или слабобазофильная, с нежными или плотными азурофильными гранулами разного размера и количества.

Рис. 12. Т-клеточный лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов

В 80‒90% случаев фенотип Т-клеточного лейкоза из больших гранулярных лимфоцитов — CD3+CD8+CD57+CD56CD28 TCRaβ+, отмечается снижение экспрессии CD5, CD7. Редко Т-клеточный лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов имеет CD4+CD8+ или только CD4+ (связь с цитомегаловирусной инфекцией). Лимфоциты у менее 10% больных имеют Т-клеточный рецептор — TCRγδ [3], [4].

Грибовидный микоз/синдром Сезари (первичная Т-клеточная кожная лимфома)

Составляет 2-3% всех злокачественных лимфом. Заболевание развивается медленно. Характерно поражение кожи в виде папул, эритемы, которые постепенно изъязвляются и сопровождаются зудом. Прогрессирование грибовидного микоза сопровождается лимфаденопатией, поражением печени, легких, центральной нервной. Синдром Сезари рассматривается как лейкемический вариант заболевания, который характеризуется наличием в костном мозге и периферической крови атипичных лимфоцитов с мозговидными ядрами (клетки Сезари) [2].

Рис. 13. Синдром Сезари

Иммунофенотип

Опухолевые клетки грибовидного микоза имеют фенотип Т-хелперов зрелых клеток-памяти: CD4+CD45RO+CD45RA+//CCR7/+/CD27+/CD28/CD27/CD8. Достаточно часто регистрируется аберрантный фенотип с низкой экспрессией CD2, CD3, отсутствием CD7 и CD26. Иммунорегуляторный индекс CD4/CD8 >10. Реже встречаются Т-цитотоксический (CD3+CD4-CD5+CD8+) и TCRγδ (CD3+CD4CD5+CD8+) фенотипы. В поздних стадиях грибовидного микоза могут наблюдаться полная или частичная потеря экспрессии пан-Т-клеточных антигенов CD3, CD5 и CD7, появление экспрессии цитотоксических протеинов TIA-1, гранзима В и перфорина, а также аберрантный CD4+/CD8+или CD4/CD8 фенотип [3].

 

Рак легкого, клиника, диагностика, лечение

Рак легкого — злокачественное новообразование эпителиального происхождения, развивающееся из слизистых оболочек бронхиального дерева, бронхиальных желез или альвеолярной ткани.

Читать далее «Рак легкого, клиника, диагностика, лечение»

Хронический болевой синдром (ХБС) у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи: лечение и реабилитация (по утвержденным клиническим рекомендациям)

онкология

2 ЗЕТ

Читать далее «Хронический болевой синдром (ХБС) у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи: лечение и реабилитация (по утвержденным клиническим рекомендациям)»

Лабораторная диагностика лимфопролиферативных заболеваний

1 ЗЕТ

Основная онкология

Доп. лабораторная диагностика

Читать далее «Лабораторная диагностика лимфопролиферативных заболеваний»

Клинические рекомендации по диагностике и лечению рака почки (по утвержденным клиническим рекомендациям) 2019

3 ЗЕТ

онкология

Читать далее «Клинические рекомендации по диагностике и лечению рака почки (по утвержденным клиническим рекомендациям) 2019»

Хронический болевой синдром (ХБС) у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи: термины и определения, диагностика

2 ЗЕТ

Точность 93%

Специальность: Терапия

Дополнительно Читать далее «Хронический болевой синдром (ХБС) у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи: термины и определения, диагностика»