Рак легкого, клиника, диагностика, лечение

Рак легкого — злокачественное новообразование эпителиального происхождения, развивающееся из слизистых оболочек бронхиального дерева, бронхиальных желез или альвеолярной ткани.

  • С34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого.

С 34.0 Главных бронхов.

    •  С 34.1 Верхней доли, бронхов или легкого.
    •  С 34.2 Средней доли, бронхов или легкого.
    •  С 34.3 Нижней доли, бронхов или легкого.

С34.8 Поражение бронхов или легкого, выходящее за пределы одной или указанных выше локализаций.

  •  С34.9 Бронхов или легкого неуточненной локализации.

На протяжении многих лет рак легкого занимает лидирующие позиции среди злокачественных новообразований у мужчин в России. В 2013 г. стандартизованный показатель заболеваемости для обоих полов составил 23,54 случая на 100 тыс. населения, смертности — 20,70. Мужчины болеют в 5-8 раз чаще женщин. Пик заболеваемости приходится на возрастную группу от 60 до 64 лет. Характерен высокий процент запущенности заболевания. Ежегодно от рака легкого умирает более 50 тыс. человек, и, несмотря на некоторую тенденцию к снижению заболеваемости, за последние 10 лет летальность остается на столь же высоком уровне.

Рак легкого подразделяется на центральный, развивающийся в крупных бронхах (главном, промежуточном, долевом, сегментарном и субсегментарном), и периферический, происходящий из эпителия более мелких бронхов или паренхимы легкого.

По характеру роста при центральном раке легкого выделяют экзофитные опухоли (растущие внутрь просвета бронха), эндофитные (растущие в легочную паренхиму) и смешанные опухоли. При периферическом раке различают узловую опухоль, пневмониеподобный рак и рак верхушки легкого [2].

TNM (от англ. tumor, nodus, metastasis). Клиническая классификация (7-е изд.) (табл. 1) [3]

Т — первичная опухоль.

Тх — недостаточно данных для оценки первичной опухоли или опухоль доказана только наличием опухолевых клеток в мокроте, или промывных водах бронхов, но не выявляется методами визуализации, или при бронхоскопии.

Т0 — первичная опухоль не определяется.

Tis — преинвазивная карцинома (Carcinoma in situ).

Т1 — опухоль не более 3 см в наибольшем измере­нии, окруженная легочной тканью или висцеральной плеврой, без видимой инвазии проксимальнее долевого бронха при бронхоскопии (без поражения главного бронха).

Т2 — опухоль более 3 см в наибольшем измерении или опухоль любого размера, прорастающая висцеральную плевру, или сопровождающаяся ателектазом, или обструктивной пневмонией, распространяющейся на корень легкого, но не захватывающей все легкое. Проксимальный край опухоли располагается не менее 2 см от карины.

Т3 — опухоль любого размера, непосредственно переходящая: на грудную стенку (включая опухоли верхней борозды), диафрагму, медиастинальную плевру, перикард, или опухоль, не доходящая до карины менее чем на 2 см, но без вовлечения карины, или опухоль с сопутствующим ателектазом или обструктивной пневмонией всего легкого.

Т4 — опухоль любого размера, непосредственно переходящая на средостение, сердце, крупные сосуды, трахею, пищевод, тела позвонков, карину (отдельные опухолевые узлы в той же доле или опухоль со злокачественным плевральным выпотом).

Примечание. Необычные поверхностно распространяющиеся опухоли любого размера, если их инфильтративный рост ограничен стенкой бронха, при распространении на главный бронх классифицируется как Т1. Большинство плевральных выпотов, сопутствующих раку легкого, вызваны опухолью. Однако имеются случаи, когда многократные цитологические исследования плевральной жидкости не верифицируют опухолевую природу выпота. Эти данные, наряду с клиническими, позволяют судить о неопухолевой природе выпота, и в этом случае наличие выпота не оказывает влияния на классификацию Т.

N — регионарные лимфатические узлы.

Nх — недостаточно данных для оценки регионарных лимфатических узлов.

N0 — нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов.

N1 — имеется поражение перибронхиальных и/или лимфатических узлов корня легкого на стороне поражения, внутрилегочных лимфатических узлов, включая непосредственное распространение опухоли на лимфатические узлы.

N2 — имеется поражение лимфатических узлов средостения на стороне поражения или бифуркационных.

N3 — имеется поражение лимфатических узлов средостения или корня легкого на противоположной стороне, прескаленных или надключичных лимфатических узлов на стороне поражения или на противоположной стороне.

М — отдаленные метастазы.

Mx — недостаточно данных для определения отдаленных метастазов.

М0 — нет признаков отдаленных метастазов.

M1 — имеются отдаленные метастазы, включая отдельные опухолевые узлы в другой доле как на стороне заболевания, так и в противоположном легком.

Таблица 1. Группировка по стадиям

Occult carcinoma N0 M0
Стадия 0 Tis N0 M0
Стадия IA T1 N0 M0
Стадия IB T2 N0 M0
Стадия IIA T1 N1 M0
Стадия IIB T2

T3

N1

N0

M0

M0

Стадия IIIA T1, 2

T3

N2

N1, 2

M0

M0

Стадия IIIB Любая T

T4

N3

Любая N

M0

M0

Стадия IV Любая T Любая N M1

Гистологическая классификация рака легкого [4]

  1. Плоскоклеточный рак легкого

Папиллярный.

Светлоклеточный.

Мелкоклеточный.

Базалоидный.

  1. Аденокарцинома

Ацинарная.

Папиллярная.

Бронхоальвеолярная карцинома.

Немуцинозная.

Муцинозная.

Смешанная муцинозная и немуцинозная или неопределенный клеточный тип.

Солидная аденокарцинома с муцином.

Аденокарцинома со смешанными подтипами.

Варианты.

Высокодифференцированная фетальная аденокарцинома.

Муцинозная (коллоидная) аденокарцинома.

Муцинозная цистоаденокарцинома.

Перстневидно-клеточная аденокарцинома.

Светлоклеточная аденокарцинома.

  1. Крупноклеточная карцинома

Варианты.

Крупноклеточная нейроэндокринная карцинома.

Комбинированная крупноклеточная нейроэндокринная карцинома.

Базалоидная карцинома.

Лимфоэпителиомоподобная карцинома.

Светлоклеточная карцинома.

Крупноклеточная карцинома с рабдоидным фенотипом.

  1. Железисто-плоскоклеточная карцинома.
  2. Карциномы с плеоморфными, саркоматоидными или саркоматозными элементами

Карцинома веретено- и/или гигантоклеточная.

Веретеноклеточная карцинома.

Гигантоклеточная карцинома.

Карциносаркома.

Пульмональная бластома.

  1. Карциноидные опухоли

Типичный карциноид.

Атипичный карциноид.

Крупноклеточный и мелкоклеточный рак легкого.

  1. Слюнно-железистый тип карцином

Мукоэпителиальная карцинома.

Аденокистозная карцинома.

Другие.

  1. Неклассифицированные карциномы.

Выполнение радикальной операции — основной метод лечения локализованного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), который при размерах опухоли более 4 см может быть дополнен проведением адъювантной химиотерапии, что позволяет увеличить абсолютные показатели общей выживаемости на 4-15% (исследования IALT, ANITA, JBR10). Однако при местнораспространенном нерезектабельном (IIIВ стадия) и метастатическом процессе (IV стадия) главным и, по сути, единственным вариантом лечения становится проведение лекарственной терапии (схема).

Схема лекарственного лечения немелкоклеточного рака легкого

Ключевым моментом до начала проведения химиотерапии считается определение гистологического подтипа опухоли. В случае диагностирования НМРЛ в настоящее время уже стало стандартом проведение генетических исследований в целях выявления мутаций в гене рецептора к эпителиальному фактору роста I типа EGFR и транслокации в гене «Киназа анапластической лимфомы/c-ros онкоген 1» (ALK/ROS1). Кроме того, никогда ранее не курившим пациентам с плоскоклеточным и смешанным вариантом типа опухоли также может быть рекомендовано исследование упомянутых выше генетических мутаций, что позволяет выявить группу пациентов, для которой проведение таргетной терапии будет наиболее оптимальным и высокоэффективным вариантом лекарственного лечения.

Лекарственное лечение плоскоклеточного рака и аденокарциномы легкого без мутаций EGFR и ALK/ROS1

При отсутствии активирующих мутаций использование современных платиновых комбинаций, так называемых дуплетов, служит золотым стандартом терапии местнораспространенного и метастатического НМРЛ (табл. 2). При этом, как показано в многочисленных рандомизированных исследованиях, ни одна из комбинаций не имеет преимуществ по частоте объективных ответов (в среднем 25-35%), времени до прогрессирования заболевания (4-6 мес) и медиане продолжительности жизни (8-10 мес). Лишь в итальянском исследовании Scagliotti было продемонстрировано, что использование комбинации цисплатина с пеметрекседом у больных с неплоскоклеточным НМРЛ имеет преимущества над комбинацией цисплатина с гемцитабином по показателям медианы продолжительности жизни (выигрыш для пациентов с аденокарциномой составил 1,7 мес, для больных крупноклеточным раком — 3,7 мес). В то же время для пациентов с плоскоклеточным НМРЛ наилучшие показатели выживаемости были достигнуты именно при сочетании цисплатина с гемцитабином [5].

Добавление третьего цитостатика потенциально может увеличивать частоту объективных ответов со стороны опухоли, но не влияет на продолжительность жизни больных. Пациенты в неудовлетворительном общем состоянии [статус по шкале тяжести состояния многоцентровой исследовательской онкологической группы (англ. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 3-4] вообще не имеют выигрыша от проведения полихимиотерапии (ПХТ). В отдельных ситуациях может рассматриваться вариант монохимиотерапии или таргетной терапии.

Контрольное обследование проводится после каждых 2 курсов ПХТ. При наличии стабилизации или частичного ответа лечение может быть продолжено максимум до 6 курсов. В дальнейшем опцией в лечении таких пациентов может быть проведение поддерживающей терапии с использованием одного из ранее вводимых цитостатиков либо с переключением на другую лекарственную субстанцию. Для пациентов с плоскоклеточным НМРЛ в качестве таких препаратов могут быть использованы гемцитабин или доцетаксел, при неплоскоклеточном варианте — пеметрексед, бевацизумаб или эрлотиниб.

Помимо цитостатиков существуют варианты с использованием препаратов направленного действия в комбинации с режимами химиотерапии.

Антиангиогенный препарат бевацизумаб — это рекомбинантное моноклональное антитело, которое, селективно связываясь с фактором роста эндотелия сосудов (англ. Vascular endothelial growth factor, VEGF), препятствует его взаимодействию с рецепторами на поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к снижению васкуляризации опухоли, подавлению ее роста и метастатического потенциала. Эффективность бевацизумаба при его сочетании с ПХТ была продемонстрирована в исследовании ECOG 4599, что выражалось в увеличении медианы продолжительности жизни с 10,3 до 12,3 мес [6]. Однако серьезные токсические реакции, вплоть до развития жизнеугрожающих кровотечений, возникавших у больных с плоскоклеточным вариантом НМРЛ, существенно ограничили рамки его использования лишь группой пациентов с аденокарциномой и крупноклеточным раком, при отсутствии активирующих мутаций в генах EGFR и ALK.

Лекарственное лечение немелкоклеточного рака легкого при наличии активирующих мутаций

При выявлении активирующих мутаций в генах EGFR или ALK/ROS1 на первое место выходит проведение таргетной терапии следующими препаратами.

  1. Гефитиниб и эрлотиниб — ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста EGFR, которые продемонстрировали исключительную активность у больных с так называемыми активирующими мутациями в 19 (Exon19 Del) и 21 (L858R) экзонах гена EGFR. Для больных НМРЛ данные мутации считаются наиболее распространенными: частота их встречаемости среди европеоидного населения составляет около 10% и доходит до 50% в азиатской популяции. Мутации преимущественно наблюдаются в аденокарциномах и у некурящих пациентов. Использование гефитиниба и эрлотиниба в первой линии терапии больных местнораспространенным и метастатическим НМРЛ (при условии выявления активирующих мутаций) по сравнению со стандартной терапией платиновыми дуплетами сопровождается увеличением медианы времени до прогрессирования практически вдвое (с 5,2 до 9,7 мес) и увеличением частоты объективных ответов с 15 до 56% [7]. Медиана продолжительности жизни этих пациентов составляет 20-33 мес, что существенно превосходит 8-10 мес среди пациентов с НМРЛ без мутации EGFR.
  2. Афатиниб— селективный необратимый ингибитор тирозинкиназ семейства рецепторов к фактору роста ErbB. Он блокирует передачу сигналов от гомо- и гетеродимеров, образованных рецепторами к эпидермальному фактору роста ErbB: EGFR, ErbB2 (известный также как HER2), ErbB3 и ErbB4. Данный препарат может быть использован в монотерапии пациентам, не получавшим ранее ингибиторы тирозинкиназы, для лечения местнораспространенного и метастатического НМРЛ при наличии мутаций рецептора эпидермального фактора роста EGFR. Эффективность терапии афатинибом была продемонстрирована в двух схожих по дизайну исследованиях: LUX-Lung 3 и LUX-Lung 6 [8]. В обоих исследованиях использование афатиниба по сравнению со стандартной химиотерапией первой линии одним из платиновых дуплетов привело к увеличению выживаемости без прогрессирования практически вдвое во всей популяции пациентов: 11,1 против 6,9 мес и 11,0 против 5,6 мес соответственно. Выживаемость без прогрессирования в LUX-Lung 3 у пациентов с частыми мутациями гена EGFR — Del19 и L858R, составила 13,6 мес в группе лечения афатинибом против 6,9 мес в группе химиотерапии, а в LUX-Lung 6 выживаемость без прогрессирования в аналогичной группе пациентов составила 13,7 и 5,6 мес соответственно. Однако, в отличие от ингибиторов EGFR I поколения (гефитиниб и эрлотиниб), впервые было продемонстрировано влияние таргетной терапии на общую выживаемость пациентов. Так, в LUX-Lung 3 было показано достоверное увеличение общей выживаемости у пациентов с Del19, получающих афатиниб, в сравнении со стандартной химиотерапией (33,3 и 21,1 мес соответственно), а в LUX-Lung 6 31,4 и 18,4 мес соответственно [15] [16]. А при объединенном анализе двух исследований в группе терапии афатинибом (при наличии мутации EGFR в 19-м экзоне) общая выживаемость составила 31,7 по сравнению с 20,7 мес для группы, получавшей стандартную химиотерапию. К сожалению, в случае мутации гена EGFR в 21-м экзоне влияния таргетной терапии на продолжительность жизни больных не получено [17].
  3. Кризотиниб — селективно ингибирует тирозинкиназы ALKROS1и мезенхимально-эпителиальный переход (MET), что блокирует передачу сигналов пролиферации к ядру клетки, таким образом останавливая рост опухоли. Препарат проявил высокую активность среди больных с перестройкой гена ALK. Данная мутация встречается лишь в 2-5% всех случаев НМРЛ и наиболее распространена среди молодых некурящих пациентов мужского пола с аденокарциномой. Использование кризотиниба при лечении данной популяции больных сопровождается высокой частотой объективных ответов (>60%). Медиана времени до прогрессирования колеблется в пределах 7-12 мес. Препарат может быть использован как в первой линии терапии пациентов с местнораспространенным и метастатическим НМРЛ (частота объективных ответов 74 против 45% при стандартной ПХТ), так и во второй (частота объективных ответов 65 против 20%, медиана времени до прогрессирования 7,7 против 3 мес) [9]. Пациенты с мутацией ALK резистентны к терапии ингибиторами EGFR. Однако обычно это взаимоисключающие мутации.

Таблица 2. Режимы химиотерапии при немелкоклеточном раке легкого

Препараты Дозы Интервал введения
Этопозид;

Цисплатин

120 мг/м2 в/в в 1, 3, 5-й день;

80 мг/м2 в/в 1 день

21 день
Паклитаксел;

Карбоплатин

175 мг/м2 в/в в 1-й день;

AUC 6 в/в 1 день

21 день
Гемцитабин;

Цисплатин

1250 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й день;

80 мг/м2 1 день

21 день
Винорелбин;

Цисплатин

25 мг/м2 в/в в 1, 8,15-й день;

80 мг/м2 в/в 1 день

28 дней
Паклитаксел;

Цисплатин

175 мг/м2 в/в 1 день;

80 мг/м2 в/в 1 день

21 день
Доцетаксел;

Цисплатин

75 мг/м2 в/в 1 день;

75 мг/м2 в/в 1 день

21 день
Доцетаксел;

Карбоплатин

75 мг/м2 в/в 1 день;

AUC5 в/в 1 день

21 день
Гемцитабин;

Карбоплатин

1250 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й день;

AUC5 в/в 1 день

21 день
Пеметрексед;

Цисплатин

500 мг/м2 в/в 1 день;

75 мг/м2 в/в 1 день

21 день

Примечание. в/в — внутривенно; AUC (англ. Area Under Curve) — площадь под кривой (функция концентрации от времени).

При прогрессировании заболевания терапия второй линии назначается с учетом общего состояния пациента, наличия или отсутствия активирующих мутаций и ранее проведенного лекарственного лечения. В случае предшествующей терапии платиновыми дуплетами в качестве последующего лечения может проводиться монохимиотерапия одним из ранее не использованных цитостатиков: доцетакселом, пеметрекседом или гемцитабином.

При выявлении активирующих мутаций в генах EGFR и ALK рекомендуется проведение соответствующей таргетной терапии при условии, если данные препараты по каким-либо причинам не принимались в прошлом. И наоборот, при прогрессировании во время таргетной терапии назначается проведение ПХТ одним из платиновых дуплетов. Однако следует отметить, что при появлении небольшого количества новых асимптомных очагов возможно продолжить таргетную терапию без какого-либо изменения режима.

Также в последние несколько месяцев в России были зарегистрированы новые таргетные препараты, которые продемонстрировали свою высокую эффективность при использовании у ранее предлеченных больных НМРЛ.

Таргетные препараты

Афатиниб — в исследовании LUX-Lung 8 была показана эффективность афатиниба в качестве второй линии у больных плоскоклеточным раком легкого при прогрессировании после терапии первой линии на основе препаратов платины в сравнении с эрлотинибом. Выживаемость без прогрессирования для афатиниба составила 2,4 мес по сравнению с 1,9 мес в группе эрлотиниба, а медиана общей выживаемости также была статистически лучше на фоне терапии афатинибом и составила 7,9 мес по сравнению с 6,8 мес на фоне терапии эрлотинибом. Однолетняя выживаемость составила 36,4% для группы афатиниба и 28,2% для группы эрлотиниба. Медиана продолжительности объективного ответа в группе с афатинибом почти вдвое превысили аналогичный показатель в группе эрлотиниба — 7,3 и 3,7 мес соответственно [18].

Антиангиогенные препараты

Нинтеданиб — тройной ингибитор ангиокиназы, блокирующий рецепторы фактора роста эндотелия (VGFR), тромбоцитарного фактора роста (англ. platelet-derived growth factor, PDGFR) и рецепторы фактора роста фибробластов (англ. fibroblast growth factor, FGFR). Нинтеданиб конкурентно взаимодействует с аденозинтрифосфорной кислоты-связывающим участком этих рецепторов и блокирует внутриклеточную передачу сигналов, которая крайне важна для пролиферации и выживания эндотелиальных, а также периваскулярных клеток (перицитов и гладкомышечных клеток сосудов). Нинтеданиб эффективно противодействует образованию и развитию сосудистой системы, что приводит к замедлению и остановке роста опухоли. В исследованиях in vivo было также показано, что нинтеданиб обладает высокой антифиброзной и противовоспалительной активностью. В 2014 г. Европейский союз одобрил использование нинтеданиба в сочетании с доцетакселом во второй линии терапии аденокарциномы легкого при отсутствии активирующих мутаций. Основанием для такого решения стали результаты исследования LUME-Lung 1, убедительно продемонстрировавшие, что добавление нинтеданиба к доцетакселу после неудачи терапии первой линии у пациентов с аденокарциномой легкого приводит к статистически значимому увеличению общей выживаемости (с 10,3 до 12,6 мес) [11] [16]. При этом 1/4 больных из исследуемой группы прожили 2 года и более, что считается весьма примечательным фактом, так как заведомо известно, что терапия второй линии обычно менее эффективна, и в настоящее время существует значительная неудовлетворенная потребность в разработке современных препаратов, способных оказывать существенное влияние на продолжительность жизни уже предлеченных пациентов. В 2016 г. были представлены данные подгруппового анализа европейской группы пациентов, принявших участие в исследовании LUME-Lung 1. Было показано значимое улучшение общей выживаемости на 4,7 мес на фоне терапии комбинацией нинтеданиба и доцетаксела в сравнении с монотерапией доцетакселом (13,4 против 8,7 мес соответственно) [16].

Препараты, влияющие на иммунный ответ

Пембролизумаб и ниволумаб — группа моноклональных антител, действие которых на контрольные точки противоопухолевого иммунитета [рецептор программируемой клеточной смерти (PD-1), рецептор T-лимфоцитов и PD-L1 лиганд на поверхности опухоли] приводит к реактивации цитотоксических T-лимфоцитов, их способности распознавать и уничтожать опухолевые клетки. За последние годы данная многообещающая группа таргетных агентов продемонстрировала свою высокую эффективность при лечении различных злокачественных новообразований, в том числе и НМРЛ. В регистрационных исследованиях ChekMate-057 и KEYNOTE-010 при использовании этих препаратов было получено существенное увеличение длительности противоопухолевого ответа и общей продолжительности жизни пациентов. При этом благоприятный профиль токсичности по сравнению со стандартной химиотерапией второй линии позволяет говорить о том, что группа стимуляторов иммунного ответа считается наиболее предпочтительным вариантом терапии второй линии для больных НМРЛ при условии отсутствия активирующих мутаций в генах EGFR и ALK.

Чуть позже препарат пембролизумаб получил одобрение и в качестве терапии первой линии у больных НМРЛ без активирующих мутаций при выявлении гиперэкспрессии рецептора PD-L1 в 50% опухолевых клеток и более. Основанием стали крайне обнадеживающие результаты исследования KEYNOTE-024, в котором в группе пациентов, получавших моноклональное антитело, через 6 мес после лечения общая выживаемость составила 80,2% по сравнению с 72,4% в группе химиотерапии платиновым дуплетом.

Среди всех злокачественных новообразований легкого на мелкоклеточный рак приходится порядка 15% случаев. Чаще всего диагностируются местнораспространенные и генерализованные формы заболевания, тогда как I стадия выявляется не более чем у 4-5% пациентов, что свидетельствует о крайней агрессивности данной нозологической формы опухоли и ее чрезвычайной способности к метастазированию. Поэтому краеугольным камнем в лечении мелкоклеточного рака легкого считают проведение системной лекарственной терапии. Лишь при локализованном опухолевом процессе T1-2 может рассматриваться вариант выполнения операции, в последующем обязательно дополненный адъювантной химиотерапией.

Основной комбинацией цитостатиков, применяемых в терапии местнораспространенного и генерализованного мелкоклеточного рака легкого, служит один из вариантов схемы цисплатин + этопозид (табл. 3). Всего проводится от 4 до 6 циклов химиотерапии. При наличии ответа со стороны опухоли и отсутствии обширного метастатического процесса в медиастинальных лимфатических узлах и внутренних органах, а также при общем удовлетворительном состоянии пациента проведение ПХТ на различных этапах может быть дополнено дистанционной лучевой терапией на органы грудной полости и профилактическим облучением головного мозга.

В дальнейшем при развитии прогрессирования заболевания тактика лекарственного лечения будет определяться сроками его возникновения. При длительном безрецидивном периоде (>6 мес после окончания предыдущих циклов химиотерапии) рекомендуется возврат к первоначальной схеме цисплатин + этопозид. В случае возникновения рецидива в сроки менее 6 мес необходимо рассмотреть варианты терапии с использованием цитостатиков второй линии: топотекан, иринотекан, таксаны, темозоламидÃ, винорелбин, гемцитабин, бендамустин, схема CAV (циклофосфамид/доксорубицин/винкристин).

Таблица 3. Режимы химиотерапии при мелкоклеточном раке легкого

Препараты Дозы Интервал введения
Цисплатин;

Этопозид

75 мг/м2 в/в 1 день;

100 мг/м2 в/в в 1, 2, 3-й день

21 день
Цисплатин;

Этопозид

80 мг/м2 в/в 1 день;

80 мг/м2 в/в в 1, 2, 3-й день

21 день
Цисплатин;

Этопозид

25 мг/м2 в/в в 1, 2, 3-й день;

100 мг/м2 в/в в 1, 2, 3-й день

21 день
Карбоплатин;

Этопозид

AUC 5-6 в/в 1 день;

100 мг/м2 в/в в 1, 2, 3-й день

21 день

 

 

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *